结石的发病机理

肾结石是一种常见病，女性患病率约为5%，男性约为12%。最近报道显示，结石的患病率正在逐渐增加。在过去的三十年里，肾结石的诊断和治疗有了很大进展，比如螺旋CT成像﹑增强代谢评估和最小创伤性手术--冲击波碎石﹑经皮肾镜取石术和输尿管镜检查术。然而，肾结石发病机理的研究却没有紧随诊治的进展。

尽管我们了解了很多肾结石相关的生理化学变化，但肾结石形成的主要因素和系列变化仍然扑朔迷离。多数重要研究已经使用了动物及细胞培养的方法，然而这些研究结果是否可以代表体内结石的形成仍然不清楚。最近有关肾结石发病机理研究阐述了结石患者的外科解剖﹑组织化学及代谢因素方面的许多特点。这些研究指出，不同类型的结石，其发生原因可能也不尽相同。本文综述了当今肾结石发病机理的多种理论。

一、结石形成的生理化学

（一）过饱和及亚稳定性的上限

尿液过饱和是临床结石形成的必需原因。过饱和是溶解盐转化为固体晶相的驱动力。换句话说，过饱和值不超过1，晶体溶解于溶液中；过饱和值超过1，晶体形成。溶质达到饱和形成晶体的浓度被称作为热力学溶度积Ksp。Ksp是一个常数，等于饱和时溶液中纯化学成分的溶度积。除了可以通过特定溶解盐的溶解度来估算是否过饱和，电脑程序可以基于尿液中主要离子簇游离离子浓度，pH值和不同离子对的稳定性常数计算过饱和。24h尿检的过饱和值与结石成分相关，提示过饱和在结石形成中有重要作用。

过饱和值在水中易于计算，但尿液是一个更复杂的溶液，含有影响草酸钙和磷酸钙形成的其它物质。溶度积到晶体形成点的过饱和范围，称作生成积Kfp，认为是亚稳定区。称它为亚稳区是因为盐浓度，比如草酸钙的浓度超过溶解度，并且必然会引起沉淀。钙和草酸盐的量达到产生草酸钙或者磷酸钙固相生成的值称作亚稳的上限ULM。Asplin等发现在结石患者ULM比较低，尿液过饱和值也各不相同。

（二）成核及晶体形成

晶体形成的第一步是成核。在纯溶液中，过饱和达到一定水平成核发生，这个称作同质成核。然而在尿液，晶体成核可以发生在一些物质的表面，比如细胞膜﹑细胞碎片﹑其它晶体﹑红细胞和尿管型，这个过程称作异质成核。异质成核发生需要的过饱和值比同质成核要低。

所有晶体都有晶格结构，可以通过X线衍射测定。如果一个晶体的晶格结构与另外一种相似，第二个晶体可以在第一个上面成核和生长。这个过程叫取向附生。取向附生在晶体生长中的作用仍然存在争议。但如果尿液中引起沉淀的盐仍然过饱和，核就会形成更大的晶体。

除晶体生长外，晶体聚集或者叫晶体凝聚也是结石形成的重要机制。晶体核出现在水溶液中，化学和电的作用导致的晶体间的相互碰撞会引起晶体聚集。晶体生长和晶体聚集可以形成足够大的晶体堵塞集合管的内腔，这已经是结石病发病机理的主要假说。

（三）晶体滞留

许多文献指出晶体滞留是结石形成必需的。一旦晶体在肾小管滞留，在过饱和情况下，晶体生长和聚集发生。研究者已提出两个晶体滞留的机制：游离颗粒假说和固定颗粒假说。游离颗粒假说认为：管腔内晶体成核继而快速生长，导致晶体陷于乳头集合管，继发形成结石；然而，该假说并没有阐述临床结石发生的必需步骤。Finlayson反对这个假说，认为小管内超滤液流速很快，没有足够时间形成足以阻塞管腔的晶体块。

第二个晶体滞留理论，固定颗粒假说，推测晶体与一些表面粘附，比如肾上皮细胞。根据细胞培养研究的结果，一些研究者提出了在晶体滞留和晶体细胞相互作用过程中晶体结合分子的完整作用。这些分子有磷脂酰丝氨酸﹑唾液酸﹑骨桥蛋白和透明质酸等。

（四）晶体生长的抑制子和促进子

尿液草酸钙饱和在非结石人群也很常见，这提示在结石形成过程中除了过饱和之外还存在其它的因素作用。研究发现尿液中许多因子具有调节晶体形成，生长和聚集的作用（表1）。研究者猜测，这些因子的差异可能在肾石发病机理上存在作用。比如，一些尿液过饱和的个体能抑制结晶形成，就是因为尿液中抑制子的存在。

尿液中草酸钙抑制子的研究已经很充分。许多抑制子的活性依赖于大分子，比如糖蛋白和氨基葡聚糖。这些分子带有多聚阴离子的长链，可以结合于钙原子的表面从而抑制晶体生长。这些抑制子一般都有翻译后修饰，比如磷酸化和糖基化。已经鉴别出的抑制子有：枸橼酸盐﹑镁﹑焦磷酸盐﹑肾钙素﹑THP﹑尿桥蛋白﹑晶体基质蛋白（凝血酶原片段F1）﹑胰石蛋白﹑间α胰蛋白酶抑制体﹑富糖醛酸蛋白（bikunim）﹑白蛋白﹑RNA和DNA片段﹑氨基葡聚糖和钙粒蛋白。这些抑制子调节结石形成的活性仍然是比较活跃的研究领域，下面我们会详细讨论。

这其中的一些物质虽然在晶体形成的某个过程具有抑制作用，但在另外的过程中如聚集，可能起促进作用。举个例子，氨基葡聚糖能促进晶体成核，但是却抑制晶体生长和聚集。THP可以显示促进或抑制作用，具体依赖于其分子大小，自聚集程度和尿液中枸橼酸盐的浓度。

（五）蛋白/基质的作用

肾结石含有不等量的非结晶有机物，称为基质。这些基质被认为起源于近端小管。对这些基质进行化学分析发现，65%是氨基己糖，10%是结合水。肾结石中基质的含量不等，许多坚硬的尿路结石基质含量低于3%。然而，由于尿路感染引起的结石基质含量可达到65%。

基质在结石中所起的作用仍存在争议。对草酸钙结石进行扫描电镜分析发现，有机物质存在于相邻晶体间，支持基质“地基”作用的假说。但另外一个研究认为，基质出现在结石中是由于有机分子在生长晶体上的非特异性吸附。Boyce和King从基质中提取了粘蛋白样物质，并且命名为“物质A”。物质A由蛋白和碳水化合物组成，存在于复发性结石患者的尿液中。后续的免疫分析发现物质A存在3-4个独特的结石抗原。

最近Jones等人利用结石动物模型（高草酸尿大鼠）分析了尿液蛋白在肾结石形成中的作用。所有结石形成组的动物均通过病理验证（肾内弥散性结石）。这些动物尿液中低分子量蛋白排出一致性的降低。阿新蓝染色证实了基质存在于肾内草酸钙结晶团块内。这个结果表明，低分子量蛋白在结石形成的早期就选择性的渗入到晶体结构内。基质和尿液蛋白在晶体形成中的作用现在仍然是研究热门。蛋白组学和分子生物学方面的研究将在阐述它们特定作用方面发挥关键作用。

二、结石发病机理的理论

（一）晶体诱导肾损伤

有假说认为晶体在肾滞留的原因之一是肾组织损伤反应。这个理论最主要的证据是动物模型和组织培养的实验结果。实验诱导的高草酸尿引起晶体尿，草酸钙晶体在肾沉积。高草酸尿触发尿液肾上皮细胞损伤相关酶排出增加，这些酶有N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶，γ-谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶。草酸盐能诱导损伤，主要是通过产生活性氧（ROS）和继发性的脂质过氧化。ROS在正常情况下可以被肾内源性抗氧化物质清除掉。然而，过度ROS的产生将超过抗氧化系统的负荷，导致氧化应激和肾损伤。除了产生ROS之外，草酸盐还能增加一些尿液大分子的基因表达和产生，比如说磷脂酰丝氨酸，CD44，骨桥蛋白和透明质烷。这些物质均能调节晶体与肾上皮细胞的粘附。

组织培养的结果表明，晶体粘附于损伤的肾上皮细胞，但对正常的髓质内层集合管（IMCD）细胞不粘附。原代培养的IMCD细胞暴露在草酸钙下时，晶体优先粘附于紧密结合比较弱的细胞。后续实验运用机械损伤的MDCK-1细胞也产生相似的结论，发现草酸钙晶体特异性的粘附于损伤的和再生的细胞表面。这种粘附又一次被认为是通过晶体结合分子介导的，并且可以被细胞损伤影响。

晶体粘附和沉积诱导肾间质炎症，伴随巨噬细胞的迁移。巨噬细胞释放肿瘤坏死因子α（TNF-α），而TNF-α导致一些基质金属蛋白酶（MMP）表达增加。MMP是主要的基质降解酶，在侵蚀动脉粥样硬化斑块中有一定作用。因此有人认为，MMP在侵蚀或溃疡肾乳头表面上皮下沉积中起相似作用，产生结石形成的病灶。

尽管这些研究提出了草酸盐在肾结石形成中的作用，但实验使用的晶体诱导肾损伤模型遭致了一些疑问。在最普通的模型中，草酸盐前体--乙二醇（EG）给予大鼠诱导草酸尿。实验动物产生晶体尿和草酸钙沉积，伴随肾小管损伤。这种模型遭到疑问是由于EG的使用会导致多个器官的损伤并且引起代谢性酸中毒。更重要的是，EG的许多其它代谢物对肾上皮能产生损伤。动物模型遭到更大质疑是因为在草酸盐超过生理水平100倍时能产生细胞损伤。Holmes等研究了人体食用草酸盐引起的血浆和尿液草酸盐变化。他们的报道结果显示，8mM草酸盐负荷并没有导致急性肾损伤和氧化应激。细胞培养研究已经证实只有在超过生理浓度情况下，草酸盐才对肾小管产生毒性。

这个研究草酸盐毒性的模型也遭到了质疑，许多细胞实验用的细胞是肾近段小管细胞而不是集合管的细胞。最后，也许是最重要的一点，尚没有支持晶体诱导肾损伤理论的自发性草酸钙结石人体研究。实际上，Evan等关于草酸钙结石患者肾乳头活检的研究，并没有发现结石形成是草酸盐毒性引起肾上皮损伤的结果。实验模型很好的再现了严重高草酸尿，比如原发性高草酸尿可见的变化。但这仅是自发性草酸钙结石并不常见的一种情况。

（二）管腔游离颗粒形成

游离颗粒学说认为，管腔内晶体成核继而快速生长，导致晶体陷于乳头集合管形成结石。Finlayson和Reid反对这个理论，他们认为小管内滤液流速很快，并没有足够的时间形成足以堵塞管腔的晶体。然而，最近一些研究利用肾单位﹑过饱和﹑尿液中晶体生长率和晶体聚集时大小的增加等各种数据，提出在肾内正常的运输时间内，晶体颗粒能够形成足够大而滞留。

Robertson比较对照了三个数学模型，这些模型用以模拟通过肾小管尿液的流速和通过肾单位管内液体的组成。三个模型均得出这样的结论，在正常情况下，单个晶体在尿液转移时间的3-4分钟内生长到足够大滞留的可能性非常小。因此得出结论，要不存在晶体聚集，要不存在一些因素能够延长晶体通过时间。Robertson引入了三个新的可能导致晶体通过延迟的流体因素：1.靠近小管壁的液体阻力；2.靠近小管壁的颗粒受到的管壁阻力；3.向上小管段颗粒的重力影响。引入了这三个因素后，从这些数学模型的结果来看，游离颗粒学说仍是可疑的。

（三）血管内现象

Low和Stoller介绍了一种新的肾结石形成的学说。他们认为结石形成是肾乳头最里面的部分，直小血管血管内现象的结果。乳头血管系统损伤，继发的修复导致钙化的动脉粥样硬化性反应。钙化渐渐侵蚀到肾乳头Bellini管，作为结石形成的病灶。另外，有研究已经在肾结石内鉴别出游离的和酯化的胆固醇，作者引此作为支持这个理论的根据。这个理论建立在多个流行病学﹑临床﹑生理和解剖观察的基础上。然而，尽管这个理论似乎很有吸引力，但是却并没有能被Evan等人在活体结石患者研究中证实。实际上，自发性草酸钙结石患者Randall斑发生的部位，乳头组织包括直小血管都是正常的。

（三）尿液抑制因子不足或异常

尿液中抑制因子浓度低于正常人被认为是结石发病机理的一个机制。Robertson等认为结石形成取决于两个对立力量的平衡：过饱和和尿液抑制因子。尿液枸橼酸盐是结石形成的抑制剂，通过结合钙降低过饱和并且抑制钙晶体的成核和生长。枸橼酸盐在结石患者的代谢评估中常规需要检测，枸橼酸盐的降低被认为是结石形成风险因素之一。Asplin等研究了男性结石患者和女性结石患者的晶体抑制作用。与正常人相比，男性患者一水草酸钙生长抑制降低，相对于过饱和ULM值也降低。然而对聚集的抑制没有明显差异。女性患者的结果显示，相对于过饱和，磷酸钙和草酸钙ULM值均降低，这能促进晶体成核从而更易形成结石。与男性患者相反，女性患者在生长抑制方面并没有差异。

除了在尿液抑制因子数量上的差异，结石患者在抑制因子质量上也存在不足。比如，THP，是一水草酸钙聚集的抑制蛋白，草酸钙结石患者主要是以自聚集方式存在，THP可降低一水草酸钙聚集功能。肾钙素，在一水草酸钙结石患者也存在异常，缺乏γ-羧基谷氨酸，不能抑制一水草酸钙的聚集。除了THP和NC之外，Suzuki等发现在男性结石患者存在抑制因子bikunin的异常形式。

由于抑制子数量多，很难确定哪一个是最重要的。因此，目前检测抑制因子和抑制因子替代疗法如枸橼酸盐都不是常规肾结石处理的方法。但这一方面具有很大的研究价值。

（四）纳米细菌（颗粒）

纳米细菌（NB）具有细胞毒性，能通过无菌过滤，革兰(氏)(染色)阴性，在牛和人血液中能检测到，参与许多疾病如动脉粥样硬化性心脏病﹑牙周病和肾囊性病的发病机制。最近的研究认为NB通过在它们表面生成碳酸磷灰石核而形成结石。在一个体外实验中，Ciftcioglu等利用扫描电镜和免疫荧光染色发现72个肾结石中有70个存在NB。NB的存在不依赖于结石类型，但磷灰石免疫阳性最高。另外，体外研究发现NB能形成磷灰石，在鼠肾接种NB后也能形成结石。基于这些发现认为，NB克隆能损伤肾小管上皮细胞，导致生物矿化和继发性的结石形成。

尽管有了这些研究报道，NB在结石形成中的作用仍存在争议。Cisar等发现，原来认为的NB引起的生物矿化可能是通过无生命大分子引起的，通过自身繁殖微晶磷灰石转移到次代培养物。Chan等在所有的16个结石酶联免疫吸附分析中并没有检测到NB抗原。他们也没有能通过PCR技术在结石中提取到NB的DNA。实验使用的引物是已经发表的酶联免疫吸附分析阳性的牛血清培养物中NB的16SRNA。这个阴性结果也被其他研究者证实。因此，NB的作用在磷灰石成核和晶体生长方面仍不清楚。

（四）尿潴留

尿潴留认为是肾解剖异常患者结石形成的病原学因素。这些解剖异常有肾盂输尿管移行部阻塞﹑肾盏憩室﹑马蹄肾﹑肾积水和髓状海棉肾。肾解剖的变化导致晶体滞留，尿液感染风险增加。但尿潴留作为单一的发病机理仍被质疑。一些研究者发现，这些病人代谢异常在结石发展中作用更突出。Matlaga等人在最近的研究中发现憩室结石患者尿液风险预测与草酸钙结石相似，提示憩室结石也存在代谢性病原。然而，憩室部尿液草酸钙过饱和程度明显低于肾盂内尿液，这个结果支持尿潴留在盏憩室部结石发病机理中的作用。因此，这些解剖异常的患者可能是代谢和尿潴留共同作用形成肾结石。

（五）Randall氏斑

在过去的60年，Alexander Randall 对超过1000个非选择性尸体肾乳头进行了检测。他观察到在19.6%个体中肾乳头尖有钙盐沉积。这些被他称作斑块的沉积由磷酸钙组成，位于间质，在管腔内没有发现。Randall猜测，这些斑块的区域是草酸钙生长成结石的理想之处。自从Randall1940年发现之后，这些斑块在结石病中作用的研究进展缓慢。最大的原因可能是缺乏合适的体内数据，也有可能是Randall想把他的假说推广到所有类型的结石。

Kuo等在19位结石患者PNL时进行肾乳头和皮质安全性活检。活体肾结石患者组织数据显示，Randall斑在结石发病机理中显示了突出的作用。在四个不同结石患者组代谢和手术病理结果清晰显示，“一个结石患者肾乳头组织代表了特定的临床情况”。

三、Randall斑在肾结石发病机理中起作用的证据

（一）自发性草酸钙结石患者

大部分结石患者是自发性草酸钙结石患者。这些类型的结石对肾结石发病机理的理解十分关键。自发性草酸钙结石患者的定义是，除自发性家族性高钙尿外，患者没有任何系统性原因而形成草酸钙结石。使用高分辨数码摄像技术观察发现，这些病人均有Randall斑，这种不规则的白色的损伤常位于乳头尖部，与Randall起初所述一样（图2A）。以无结石个体作为对照组，检查这些人乳头表面后发现，Randall斑在这些人中非常少见（图2B）。绘制结石和非结石组肾乳头图，用以定量分析斑块覆盖乳头的面积。结石组个体斑块覆盖比率明显高于对照组（7.6% vs.0.5%）。

Evan等接着以金属置换技术进行组织学检查，发现斑块是由钙盐组成（图3A），起源于亨氏袢细支基底膜（图3B）。这些沉积一般定位于内髓质间质区，伴随亨氏袢细支到尿路上皮的表面（图3A）。高分辨图像显示，基底膜上可鉴别出50nm小的晶体，正常出现在亨氏袢细支，与乳头尖间质区1型胶原束紧密相关（图3D）。基于傅立叶转换显微镜和电子衍射分析，间质沉积的矿物主要是羟磷灰石。所有样品均没有检测到草酸钙。除了证实了Randall起初的发现之外，Evan等还发现这种进展可以发生在正常组织，但没有细胞损伤比如炎症和纤维化来驱动这种进展。另外，基底膜和大片1型胶原束是吸引钙和磷酸的理想基质。亨氏袢细支晶体沉积的病理生理学机制可能与患者高钙尿强烈相关。

为了更好的理解Randall斑块在结石形成中的作用，Evan等详细研究了草酸钙结石患者肾内髓质碳酸磷灰石斑块颗粒，并探讨了斑块碳酸磷灰石和骨桥蛋白的相关性。羟基磷灰石在基底膜和亨氏袢细支的沉积从单个晶体到间质密布以至于在有机组织“海”中形成矿物沉积“岛”。透射电子显微镜发现，单个晶体通常是球形，50nm大小，由有机物质和矿物质层状叠起组成（图4A）。免疫组织化学研究证实，骨桥蛋白在有机层表达，定位于晶体的外表面，覆盖有机分子层，提示骨桥蛋白参与斑块的生理形成（图4B）。

除组织化学研究结果之外，还有代谢和临床证据支持结石发病机理Randall斑块理论。Kuo等测量了自发性草酸钙结石患者乳头斑块区面积，然后与每个患者两个24小时尿检数据进行比较。斑块面积与尿量（负相关），尿pH（负相关）和尿钙（直接相关）呈独立相关（图5）。这个结果支持这样一个理论，间质斑块沉积起源的驱动力能反映尿钙排出和尿量。另外，斑块覆盖率和尿液pH负相关说明低尿液pH值与碳酸氢盐运送至髓质深部相关。临床研究结果也支持Randall斑。Kim等对13个接受PNL的自发性草酸钙患者进行了内镜绘图。所有患者都接受了彻底的既往史的调查，严格记录结石发生的次数。这个研究发现，校正结石持续时间后，平均斑块面积与结石发生次数呈明显相关。

为了支持草酸钙结石起初作为小结石粘附于肾乳头斑块区的Randall理论，Matlaga等研究了草酸钙结石患者粘附结石的发生率。共检测了23个患者，24个肾和172个肾乳头。50%乳头可检测到肾结石（图6A）,91%可检测到斑块。去除肾乳头尖草酸钙结石，可以在结石粘附位置发现许多斑块（图6B）。一半草酸钙结石患者带有粘附肾石的发现支持这样一个理论，粘附结石是草酸钙结石形成的早期常见现象。

（二）磷酸氢钙结石患者

15%的结石患者主要是磷酸钙结石，当中四分之一含有磷酸氢钙。Parks等发现磷酸钙结石患病率逐渐增加，Mandel等发现磷酸氢钙结石患病率正在增加。为了定义磷酸氢钙结石患者的组织病理，Evan等研究了一系列的10个患者，并进行了严格分析。这组患者有一定的独特性，跟自发性草酸钙结石患者相比，他们尿量和尿钙排出均较高，尿液枸橼酸排出较低。

磷酸氢钙结石患者肾乳头内镜检查显示了三种不同类型沉积。第一种是Randall斑，与自发性草酸钙结石患者一样。第二种是大的黄色的沉积，从Bellini管开口突出到尿液集合区（图7B）。第三种是乳头尖侧尿路上皮下黄色沉积，在内髓质集合管管腔清晰可见（图7C）。组织化学技术证实了髓质晶体沉积的位点，并且在IMCD和BD充满晶体沉积（图7D）。磷酸氢钙患者乳头覆盖了小凹，这些小凹与BD管开口扩张相关，但这些小凹在papillum侧不常见。

对充满晶体的髓质集合管进行组织学检测发现，大片细胞损伤周围的间质纤维化（图8A）。一些小管已经完全丧失了活细胞。通过TEM检测发现，其它小管含有的细胞也有明显的死亡。在靠近亨氏袢细支和直小血管周围，单个充满晶体的集合管纤维化程度严重。在皮质活检时也发现髓质变化，伴随着进展期的肾小球硬化症﹑小管萎缩和髓质纤维化（图8BC）。然而，在任何组织样本均没有证据表明炎症的存在，说明这个进程不是营养不良性钙化的后果。在草酸钙结石或者肠改道患者的皮质活检中没有发现这些变化。

肠改道患者

据报道由于肥胖接受空回肠改道（JIB）的患者能形成草酸钙肾结石，似乎是由于手术导致代谢紊乱的结果。在一组接受过JIB并且后来发生了结石的患者，Evan等进行了与自发性草酸钙和磷酸氢钙患者一样的检测。内镜检查发现，这些患者的乳头没有Randall斑。取而代之的是一些小的从尿路上皮靠近BD开口处突出的结节状沉积（图9A）。肾乳头组织学检查仅在一些与BD一样远的IMCD管腔发现Yasue染色阳性的沉积（图9B）。在髓质和亨氏袢细支周围没有发现晶体沉积。通过光镜和TEM检测发现，晶体粘附在集合管细胞的表面或者完全充满管腔，导致大量细胞损伤和死亡。傅立叶转换显微镜和电子衍射分析发现，与自发性草酸钙结石患者相似，沉积晶体一般为羟基磷灰石。乳头和皮质活检均没有发现草酸钙。

总之，JIB患者的组织病理显示在肾乳头没有斑块，而是小管腔内充满晶体。这个发现提示这种结石的形成与自发性草酸钙结石完全不同。也许这类结石最大发现是组织活检中的晶体是羟基磷灰石，这是出乎意料的，因为这类患者是高草酸尿（平均尿液草酸排出106mg/24h），并且大部分形成草酸钙结石。尽管这个进程起始发生机制仍然不清，但管腔阻塞的确导致髓质集合管细胞损伤，引起pH调节变化，磷灰石晶体滞留。

（三）胱氨酸结石患者

胱氨酸结石是一种遗传缺陷的结果，是双碱性氨基酸转运体遗传缺陷导致胱氨酸排出过度。这种疾病难以治疗是众所周知，因为这种结石生长非常快，经常需要多次手术取出。Evan等最近的研究描述了胱氨酸结石患者肾乳头﹑髓质和皮质的外科解剖﹑大体和微观病理。为了定义这种疾病表型的特定组织变化，他们研究了7个接受经皮肾镜取石术的胱氨酸结石患者，使用了数码内镜绘图和肾乳头成像，然后对肾乳头和皮质进行了活检。

这些患者的乳头有许多扩张的BD管，里面填塞着胱氨酸结石。晶体栓经常是突入尿液生成区。组织学分析发现IMCD扩张，周围有间质纤维化（图10A）。在亨氏袢和IMCD，上皮细胞损伤程度不一，从扁平状到完全坏死（图10B）。许多IMCD扩张，带有或不带有晶体栓塞。在亨氏袢和IMCD管腔发现有磷灰石晶体（图10C）。BD内存在的大晶体栓一般都是胱氨酸，而IMCD和亨氏袢常常是磷灰石。间质内Randall斑的量与非结石患者差不多。皮质活检发现肾小球退化，间质纤维化。

Evan等认为，BD内的胱氨酸晶体导致细胞损伤，间质反应和肾单位阻塞。在BD管腔内发现胱氨酸栓并不令人惊讶，事实上滤过液完整的并且胱氨酸浓度与尿液中的也是相似的，高到足以引起晶体和结石形成。这些事件都有可能诱导皮质变化并且导致IMCD失去调节小管内液体pH值的能力，导致磷灰石形成。在这种阻塞情况下，或者是由于BD管腔栓或者是由于结石本身阻塞尿道，IMCD扩张和髓质结构丧失是最容易导致的。

小结

肾结石的发病机理并不是一个简单的过程，很可能因结石类型不同而不同。尽管研究者已经下了很大的努力去研究并且产生了许多理论，但精确的导致肾结石形成的机理并不清楚。但是，许多研究小组已经作出了很大的进展。尽管动物模型和细胞培养已经在这个领域使用，但这些实验的结果可能只适用于一小部分有明显高草酸尿的结石患者，比如原发性高草酸尿者。最近在结石患者肾乳头和皮质活检研究结果不仅证实了Randall斑在肾结石发病机理中的作用，还显示了肾乳头组织在临床上的特定性。这些结果提示个体结石具有其特异性，即是说每类结石均有特定的外科解剖，组织和代谢特点。

作者相信，Randall斑是自发性结石患者结石形成的起始部位；所有的结石生长的位点都固定在这个斑块上。对斑块界面尿液蛋白作用的研究，是促进还是抑制成核，将会充实我们对肾结石形成机制的理解。通过这些研究的努力，我们相信可以找到预防和治疗肾结石的新方法。