Eisner, Brian H., David S. Goldfarb, Michelle A. Baum, Craig B. Langman, Gary C. Curhan, Glenn M. Preminger, John C. Lieske, et al. “Evaluation and Medical Management of Patients with Cystine Nephrolithiasis: A Consensus Statement.” J Endourol 34, no. 11 (November 2020): 1103–10. https://doi.org/10.1089/end.2019.0703.
由帝国理工学院医学院于 2020 年 2 月 22 日从 www.liebertpub.com 下载。只能个人使用。
（译文仅供内部学习使用）
目的：胱氨酸尿症是一种常染色体隐性或不完全性遗传病。显性遗传。这种疾病会破坏胱氨酸和其他二元氨基酸在肾近端小管中的转运，导致肾结石反复形成。目前，在评估和管理这一问题上还没有达成共识与指导方针。基于现有文献证据的胱氨酸尿症患者这份手稿代表了作者小组的共识，并将提供临床医生具有用于评估和临床管理的逐步框架。
材料和方法：搜索 MEDLINE® / Pubmed® 和 Cochrane 数据库是使用关键词“胱氨酸肾结石”、“胱氨酸尿症”、“青霉胺、胱氨酸，“和”硫普罗宁，胱氨酸。截至 2018 年 5 月，这些搜索总共产生了 2335 个文章，然后评估它们与评估主题的相关性和胱氨酸尿症的管理。通过推荐分级评估证据评估、开发和评估 (GRADE) 系统。
结果：25篇关于胱氨酸尿症或胱氨酸肾结石的文章被认为适合包含在本手稿中。文献支持逻辑从保守开始的评估过程和逐步治疗方法措施：液体摄入和饮食调整。如果再次形成结石，请继续通过首先碱化尿液然后使用胱氨酸结合的药物治疗选择硫醇类药物。
结论：建议的临床路径为有效的临床路径提供了一个框架。应改善胱氨酸尿症患者的总体结果评估和治疗这种罕见但高度复发的肾结石形式。
前言
胱氨酸尿症于 1810 年由威廉·海德·沃拉斯顿 (William Hyde Wollaston) 首次描述，但被错误地称为囊性氧化物。阿奇博尔德·加罗德爵士（Sir Archibald Garrod ）在 1900 年代初期正确地描述了它。它是一个由基因 SLC3A1 和 SLC7A9 突变引起的遗传疾病，它们编码转运蛋白的 2 个亚基在肾近端小管和肠道中介导胱氨酸和其他二元氨基酸（鸟氨酸、赖氨酸和精氨酸）的重吸收。该疾病可能以常染色体隐性方式遗传或作为具有可变表达性的常染色体显性遗传病。肾近端小管细胞对胱氨酸的重吸收缺陷，导致胱氨酸过度排进尿液中，促使远端肾小管中的胱氨酸沉淀。胱氨酸在尿液中的溶解度较低，促使患者有较高的形成胱氨酸结石的倾向，这可能导致每年数百颗结石的形成以及在严重的情况下发展为慢性肾脏病 (CKD)。结晶发生在胱氨酸浓度超过每升尿液 250 毫克之时。除胱氨酸结石形成外， 继发于尿液中 其它3 种氨基酸鸟氨酸、赖氨酸和精氨酸的过度流失，并无其他临床表现。
胱氨酸结石约占成人所有结石的 1% 和 儿童结石的约6% 至 10%。在美国，胱氨酸尿症的估计发病率为 1/7000 ，尽管这一估计因地理位置和种族而异。胱氨酸尿症和肾结石的首次就诊年龄为 12 至 13 岁。经常性肾结石的发作可能会增加高血压、CKD 和终末期肾病 (ESKD)的后续发展。
由于胱氨酸尿症是一种罕见疾病，许多医生，包括肾病学家和泌尿科医生，可能在诊治这种疾病时经验有限。为此，国际胱氨酸尿症基金会 (www.cystinuria.org) 招募了一个小组寻求进行系统评价的公认专家总结目前治疗成人和儿童胱氨酸尿症的临床方法。
材料和方法
我们根据 PRISMA（首选报告项目）进行了系统评价。搜索MEDLINE® / Pubmed® 和 Cochrane 数据库，使用关键词有“胱氨酸肾结石”、“胱氨酸尿症”、“青霉胺、胱氨酸”和“硫普罗宁、胱氨酸”。在总计，截至 2018 年 5 月，这些搜索产生了 2335 篇文章，然后对这些文章进行了评估它们与胱氨酸尿症评估和管理主题的相关性。共有 2110 篇文章被排除在筛选之外（n = 125 篇文章剩下）;在审查摘要后，100 篇潜在文章被排除在资格之外（n = 25剩余文章）。剩下的 25 篇全文文章进行了评估，没有进一步的文章删除，留下 25 篇符合纳入推荐标准的合格文章用于治疗胱氨酸肾结石患者（见图 1）。证据是由建议分级评估、开发和评估进行评估（等级）系统。病例报告和病例系列被排除在外。除了以上25文章，14 篇额外的基础科学文章和非胱氨酸尿症领域的评论文章也被用作这份手稿的背景（总共 39篇参考文献）.
使用GRADE 系统，推荐分级评估评估证据质量：高 = A，中等 = B，低 = C，非常低= D. 当缺乏足够证据得出明确结论时，专家意见在群体共识的基础上制定。
诊断
1. 病史
（临床原理）。临床医生应进行详细询问新诊断为肾结石患者的病史、用药、饮食和肾结石检查病史。应考虑胱氨酸尿症
在所有患者中，如果结石成分从未被确认和/或如果尿胱氨酸从未 筛查执行过,应考虑胱氨酸尿症的可能性。如果出现以下情况，儿童患者表现为一颗或多颗大结石或复发性结石，但无临床表现，应该怀疑胱氨酸尿症的可能性特别高。
详细病史包括：结石病的发病年龄；结石排出的频率;结石数量和大小；结石相关手术史；胱氨酸结石成分；胱氨酸尿症或其他结石病家族史；合并症可能影响胱氨酸尿症（即慢性肾病）患者的护理或药物治疗;可能增加结石病风险的生活方式因素（即活动或可能使患者长时间脱水或可能禁止摄入足够的液体）。增加结石风险的饮食因素与其他结石形成者一样，也应该对胱氨酸尿症患者进行培训，增加结石风险的饮食包括低液体摄入量和过量摄入钠或非乳制品动物的蛋白质。
2. 诊断
如果存在以下任何一项，则可确认诊断：
a) 通过 X 射线晶体学或红外光谱测定的结石成分。
b) 显微镜显示尿沉淀物中的六边形晶体。
c) 可以用氰化物-硝普钠定性试验进行筛选。 尿胱氨酸排泄量大于 75 mg/L，此抽检会使尿液呈紫色颜色。然后建议进行定量检测，例如 1) 24 小时尿胱氨酸或 2) 通过肌酐排泄，随机点的尿胱氨酸、鸟氨酸、精氨酸和赖氨酸排泄正常。
临床建议：由于胱氨酸尿症在结石形成者中的饮食和药物治疗具是特殊性，结石成分的确认是必需的，可以通过审阅外部医疗记录或进行结石分析而确认——胱氨酸尿很少形成非胱氨酸结石。如果无法获得这些数据，应获得定量的 24 小时尿胱氨酸水平；杂合子患者已知导致胱氨酸尿症的 2 个基因（SLC3A1 和 SLC7A9）中的纯合突变，24 小时胱氨酸排泄量大于 80 毫克/天。使用光学显微镜可见尿液呈六边形晶体是胱氨酸尿症的特征；然后应进行 24 小时定量尿检。
评估
临床医生应对患者进行全面的代谢评估，包括血清研究，所有新诊断胱氨酸肾结石或复发性胱氨酸结石患者 - 以前没有接受过代谢评估，需评估 24 h时尿石形成危险因素。尿胱氨酸过饱和和量可以测量，但最佳的监测方法还是血清研究包括血清电解质、碳酸氢盐、血尿素氮、钙、尿酸盐和肌酐。应在饮用自助饮料时收集一到两个 24 小时尿液样本。选定的饮食可以作为跟踪饮食影响的基线或进行药物干预。相关的 24 小时结石成风险因素包括：总体积、尿液 pH、胱氨酸、钠、柠檬酸盐、尿酸盐、肌酐，还有尿尿素氮。值得注意的是，胱氨酸尿症患者可能是尿液中非胱氨酸结石形成的危险因素。
放射学
所有患者在出现胱氨酸尿症时都应进行肾脏放射影像学检查诊断以评估现有的结石负荷。胱氨酸结石不是完全透射线，普通X片可能无法检测到结石。基线成像可以包括无造影剂的超声或计算机断层扫描。。
基因检测
由于胱氨酸尿症的表型，目前尚无明确的基因检测指征。似乎不会因基因型而异，无论是由 SLC3A1 还是 SLC7A9突变或其中之一。治疗也不依赖于潜在的基因型。然而，随着对与各种基因型相关的病理学的了解越来越多
随着基因检测成本的降低，基因检测有可能成为以后会更频繁地操作。
治疗
1. 每日液体摄入量：
临床医生应推荐每日液体摄入量以维持全天至少 3.0 liters/d/1.73m2 的排尿量，从而可以降低夜间尿胱氨酸浓度和胱氨酸结晶。根据24 小时尿胱氨酸排泄量可用于修改此建议。（标准，证据强度：C 级）。一项回顾性研究表明，与每天尿量不超过 2.4 L相比，每天 3.1 L 的尿量有较低的胱氨酸结石复发率。 如果 24 小时尿数据可用，临床医生可以使用每日胱氨酸排泄量作为修改此建议的指南，因为尿胱氨酸> 250-300 mg / L 的浓度与较高的过饱和度与结石形成的风险相关。
将尿胱氨酸浓度降低至低于 250 毫克/升（约 1 毫摩尔/升），成人的液体摄入量应为 2.5 至 4 升/天，如可耐受，并按比例减少儿童摄入量
儿童按每1.73平方米体表面积摄入量计算，并与成年人比例一致。婴儿所需尿量至少> 750 mL / 24h， 5 岁以下幼儿,> 1000 mL / 24h，0 岁以下 ,> 1500 毫升/24 h，年龄较大的儿童和青少年 > 2000 毫升/24 h，青少年和成人以及年龄较大的 > 3,000 毫升/24 h。
2. 膳食钠摄入量：
临床医生应建议膳食钠摄入量限制在每天少于 2500 毫克。（标准，证据强度：C 级） 饮食钠限制已被证明可以减少尿胱氨酸的排泄。多项研究已经表明胱氨酸排泄随着尿钠排泄，线性增加。因此，低钠饮食时尿胱氨酸显着降低，研究证明了限制钠盐（每天饮食 <2500 毫克）对成人和未接受胱氨酸结合硫醇药物治疗的儿童，以及使用胱氨酸结合硫醇药物有利。 然而，没有研究证明钠限制实际上可以防止胱氨酸结石形成。
3. 膳食动物蛋白摄入量：
临床医生应建议成人摄入低非乳制品的动物蛋白，以及考虑从非动物蛋白中增加摄取蛋白。（标准，证据强度：C级）
动物源性食品富含胱氨酸和蛋氨酸，后者被代谢为胱氨酸。研究表明，摄入含有高蛋白的大量动物蛋白 (70%) 的饮食与由等量动物和植物蛋白组成的低蛋白饮食相比较。有较高的胱氨酸排泄量。对这项研究的一个潜在批评是，实验饮食参数是极端——在标准的“现实世界”条件下，遵守这些饮食可能是
具有挑战性的。此外，限制动物蛋白摄入与减少净酸负荷有关，需要较少的尿酸排泄。潜在的好处包括更高的尿液 pH 值，更大的胱氨酸溶解度，以及减少增加尿量所需的碱剂量pH值（见下文）。在成年人中，这些可能更容易通过限制饮食来实现，每天少于 8 盎司的膳食动物蛋白。然而，一直没有
随机对照研究检查饮食蛋白质限制或素食可以预防胱氨酸结石的形成。一般来说，不建议儿童过度限制膳食蛋白质，因为需要最佳生长的蛋白质摄入量；然而，孩子们应该继续达到他们饮食中蛋白质的推荐饮食允许量。
4. 复发性胱氨酸患者应给予尿液碱化治疗
尿液碱化的目标是达到 7.0 至 7.5 的尿液 pH 目标（标准，证据强度：C 级）。胱氨酸溶解度取决于 pH 值，这些患者的最佳尿液 pH 值为 7.0 至 7.5。较高的尿液 pH 值也提高了体外胱氨酸结合硫醇药物的疗效。
一般推荐柠檬酸钾或碳酸氢钾作为一线用药，胱氨酸尿症患者的尿液碱化治疗因其具有提高尿 pH 值不增加胱氨酸排泄，这与柠檬酸钠不同。也应该注意到“过度碱化”（> 7.5）有可能诱导磷酸钙结石的形成;因此，服用碱性药物的患者，需重新分析结石的成分而不是简单的认为就是胱氨酸。碳酸氢钠是与柠檬酸钾相比，胃肠道不良反应更少。应考虑用碳酸氢钠或柠檬酸钠碱化做为二线治疗，因为增加尿钠会增加尿胱氨酸排泄。推荐的目标尿液 pH 值为 7.0 至 7.5。
5. 胱氨酸结合硫醇药物 (CBTD) 的药物治疗：
对经常性、复发性胱氨酸结石且液体治疗、饮食和碱化失败的患者，临床医生应提供 CBTD治疗。分析使用（Litholink，芝加哥，IL；www.litholink.com），考虑到 CBTD 后胱氨酸测量的不可靠性，建议引入 — 治疗目标为“正”容量，理想情况下 > 50mg / L（标准，证据强度：C 级）。最常用和研究的胱氨酸 -结合硫醇药物是α-巯基丙酰甘氨酸（硫普罗宁）和d-青霉胺。这类药物，每个都含有一个硫醇基团，可与胱氨酸交换。结果是形成可溶性药物-胱氨酸复合物。两种药物降低游离尿胱氨酸水平并降低胱氨酸结石复发的风险（回顾性非随机研究）。然而，这些药物并不能降低胱氨酸排泄。很少有研究直接比较 d-青霉胺和硫普罗宁，但一项最大的研究表明这两种药物具有同等效力。值得注意的是，硫普罗宁副作用较少。
引用这项研究，2014 年美国泌尿外科协会(AUA) 肾结石药物治疗指南推荐硫普罗宁作为碱化不足和液体摄入量不足的高浓度胱氨酸尿症患者的一线药物治疗。每天应给予口服维生素 B6（50 毫克），以防止可能因 B6（吡哆醇）缺乏症导致青霉胺螯合吡哆醇。
2019 年 7 月，FDA 批准了一种名为 Thiola EC 的硫普罗宁新制剂，用于“肠溶制剂。”但相关用药经验非常有限。片剂减少了药丸负担，因为它们是 300 毫克，而不是原来的 100毫克片剂。肠溶衣导致更持续的释放，这可能具有临床意义。此外，该制剂不与原始的 Thiola 制剂不同，需要在进餐方面小心间隔，并且禁止在怀孕期间使用该药物。
成人硫普罗宁的剂量通常从每天 600 毫克至 900 毫克开始，每天分 3 次。在儿童中，FDA 批准的硫普罗宁剂量应从 15 毫克/公斤/天开始，并且仅为适用于体重 20 公斤或以上的儿科患者。D-青霉胺的剂量为 500毫克/每天至 1500 毫克，分为 2 或 3 个剂量。对于无法获得胱氨酸检测浓度，合理的治疗目标是每 1 毫克硫普罗宁，可以有 1 毫克/每 24 小时的胱氨酸排泄量。
许多治疗胱氨酸尿症的临床医生建议理想的剂量应减少胱氨酸浓度至<250mg/L至350mg/L。然而，最佳剂量并非直截了当。
有硫醇结合药物的存在，这使得胱氨酸水平的测量不准确。具体而言，分析无法区分胱氨酸与可溶性半胱氨酸-硫醇药物复合物。例如，使用比色测定法，不能可靠地确定胱氨酸浓度量并可检测游离胱氨酸或半胱氨酸-硫醇药物复合物。高效液相色谱 (HPLC) 方法或许能够区分两者，但通常样品制备会破坏半胱氨酸-硫醇药物复合物并影响测量和报告结果。所有这些参数都可能影响胱氨酸排泄和胱氨酸过饱和的报告。一项基于体外的研究表明，液体色谱串联质谱法可以区分胱氨酸和半胱氨酸硫普罗宁复合物，尽管这在临床上不可用。
因此，一直难以确定目前用硫醇药物治疗胱氨酸尿症最佳值来解释患者的随访 24 小时尿液胱氨酸的意义。幸运的是，专有的固相分析可以直接、准确地测量存在或不存在 CBTD 时的胱氨酸过饱和。这可以通过 Litholink 获得
（伊利诺伊州芝加哥www.litholink.com），该测定将测量值称为“容量”。一个已知的将一定量的固体胱氨酸加入患者尿液中并孵育。通过固相量然后进行测量。在不饱和尿液中，回收的固相少于最初添加是因为其中一些溶解在不饱和的尿液中。这被报告有积极的意义。在饱和尿液中，回收的固相大于原来的添加是因为过饱和的尿液增加了原始固体胱氨酸的质量。这是报告为负容量。在一项针对 7 名患者的小型研究中，患者作为自己的对照，并同时接受了关闭 CBTD，然后开启 CBTD，并且在使用 CBTD 时容量有所提高。一项更近的和更大的前瞻性队列研究支持能力工具的临床效用CBTD和保守治疗的混合人群。显示的容量范围从 ‐841 到 +307 甚至更多，证明了容量与结石活动的反比关系：结石静止与结石活性相比，平均 +/- SD 48 +/- 107 mg / L 与 ‐38 +/- 163mg / L，P <0.001， 因此，> 50 mg / L 的容量已被普遍接受的目标。
使用血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂卡托普利进行药物治疗，因其含有硫醇基团，但尚未被可重复地证明可以减少胱氨酸成人结石形成。每天最大剂量为 150 毫克时，尿中排泄胱氨酸没有达到足够数量的毫摩尔硫醇以具有明显的对胱氨酸溶解度的影响。因此，不建议将卡托普利用于常规成人胱氨酸尿症患者的治疗。尽管如此，卡托普利（0.3 毫克/公斤/天至1.5 毫克/公斤/天）可能是治疗胱氨酸尿症患者高血压的合适选择，或由于其胶囊大小而不能使用口服硫普罗宁的儿童。
后续护理
1. 在开始饮食后 1 到 2 个月内获得一次 24 小时尿检查。初次随访后，定期进行 24 小时尿液检查应进行测量由规定的饮食或药物治疗，目标是尿胱氨酸浓度 <250 mg/L 和 pH> 7.0。测试频率可能会减少到每半年或每年一次
在代谢活动稳定时。（标准；证据强度：专家意见） 若干观察性研究表明，在钙基结石患者中，尿液成分的变化与结石复发的减少有关；我们将这些观察结果外推到胱氨酸尿症患者， 此外，之前的研究表明，密切随访胱氨酸尿症患者对于鼓励对药物治疗的依从性有利。 患者依从性以及正在进行的评估
其他非胱氨酸尿路结石风险因素也应作为此评估的一部分后续方案。
2. 对于开具 CBTDs 的患者，综合代谢组尿蛋白/肌酐比值的测量应在基线（至开始治疗的3- 6 个月，此后每年每 6 至 12 个月一次）。血清应每年监测青霉胺使用的 B6 水平（标准；证据强度：专家意见），青霉胺的副作用可以通过常规监测贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、肝功能和尿液的实验室检测白蛋白排泄和硫普罗宁，尿白蛋白排泄。不再需要全血细胞计数和肝功能检查。FDA - 批准 Thiola EC 处方信息，最常见的组织学发现引起蛋白尿的是膜性肾病。其他潜在的副作用，其中应通过系统审查进行筛查，包括胃肠道症状（味觉紊乱、恶心、呕吐、腹泻、腹痛）、皮肤病症状、超弹性（皮疹、荨麻疹）、光敏性、脱发和过敏反应。事证据表明，不良事件发生后可以再次受到挑战。由临床医生酌情决定。胱氨酸尿症患者有患 CKD 的风险，因此应至少每年测量一次血清肌酐。CBTDs 应该停止，如果与显着的蛋白尿有关。
3. 临床医生应定期进行超声或低剂量影像学检查
计算机断层扫描 (CT) 以评估结石复发、结石负荷和结石生长。（标准；证据强度：专家意见）低辐射非对比 CT 是尽管如此，它仍是急性尿路结石的金标准成像方式，并且具有最高的对结石病的敏感性和特异性。肾脏超声可能足以进行筛查目的并避免暴露于电离辐射，尽管对于较小的结石灵敏度较差
。最近，数字断层合成已被提议作为非对比 CT 具有更低的成本和更少的电离辐射。
成像频率可适合患者的症状或结石事件的频率。对于病情稳定的患者
无症状或复发性结石形成，至少 12 个月的成像间隔。对于所有结石形成者，AUA 指南建议无症状患者进行 1 年间隔的成像检查。但频率可以随着时间的推移而减少，前提是没有结石复发。胱氨酸尿症患者的兄弟姐妹应进行胱氨酸尿症筛查。（标准;证据强度：专家意见）。目前，常规基因分型的胱氨酸尿症筛查新确诊患者的兄弟姐妹胱氨酸尿症可以通过单次 24 小时尿液收集来测量尿液胱氨酸排泄或随机尿液筛查氨基酸与尿液的肌酐比例。发现无症状胱氨酸尿> 80 mg / 24 小时应肾脏超声检查。
未来发展方向
最近，有可能开发出治疗胱氨酸尿症的新药。一系列模拟胱氨酸并干扰其结晶的二胺已表明在体外和敲除小鼠模型中的功效。这些分子的作用是归因于空间位阻，其中侧链阻止了额外的胱氨酸分子从被添加到晶体。没有关于这些药物在患有胱氨酸尿症的人身上的研究迄今已执行。另一种有前景的化合物是α-硫辛酸，它具有显着的抑制作用在体外和敲除小鼠模型中对胱氨酸结石形成的影响。目前是阿尔法硫辛酸正在一项试验中对胱氨酸尿症患者进行测试。
最终，胱氨酸尿症可以通过基因疗法进行纠正。瞄准一个近端小管的功能性胱氨酸转运蛋白特别复杂。最近的尚未在动物模型中进行测试的提案利用了某些氨基糖苷类药物来桥接无义突变。这些药物集中在肾单位，并且可以允许更多功能的胱氨酸转运蛋白在适当的位置.
结论
根据引用的文献、临床原则和专家建议，对胱氨酸尿症伴结石的患者的评估和医疗管理，提供相关的共识（图 2）。简而言之，步骤如下：高度怀疑
对早年结石就诊的患者来说是必要的，同时进行确证性结石分析和 24 小时尿液分析。胱氨酸诊断后，生活方式和饮食建议（保持 3 L 尿量/天和适度饮食钠和动物蛋白）建议。如果保守措施不能降低尿胱氨酸浓度<250 mg/L，下一步开始用柠檬酸钾进持行碱化治疗或每天 3 次以达到 24 小时尿 pH 值 7.0 至 7.5。
如果这些措施未能降低尿胱氨酸浓度<250mg/L或胱氨酸结石复发，考虑开始 CBTD 治疗。应重复尿液检查和硫醇剂量根据需要滴定以产生正容量（Litholink，芝加哥，IL），理想情况下> 50 毫克/升。复发性结石形成也可能表明较高剂量用药的合适性。最后，通过连续 24 小时尿液和常规成像进行终生随访，有必要防止结石复发。
图 1. 文章搜索方法
图 2：推荐的临床管理
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