近年来数据显示结直肠癌在我国的发病率逐渐升高,在因恶性肿瘤死亡的患者中也居于前列。进行根治性手术是结直肠癌治疗的最主要、最有效的手段,也是达到根治的唯一手段。尽管使用了辅助化疗,仍有20-50%的Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌患者会在根治术后出现复发,发展为不可治愈的转移性肿瘤疾病。临床研究显示中医药在结直肠癌术后阶段发挥了重要作用,本研究从健脾补肾法对结直肠癌术后复发转移的机制进行研究。本文分为文献综述、基础研究和临床研究三部分。首先对结直肠癌中医认识及免疫领域的热点-双阴性T细胞的最新研究进展做一综述。基础研究部分主要对健脾补肾法基础方六味地黄和四君子汤对肠癌细胞在体内的作用机制及免疫调控进行研究。临床研究部分对中医证型的特征、预后相关性以及健脾补肾法在抗复发转移过程中的免疫调控作用进行研究。下面对基础研究和临床研究作简要介绍：基础研究：目的：观察六味地黄和四君子汤对CT26结肠癌细胞的作用及其对荷瘤小鼠外周血淋巴细胞及细胞因子的调控。方法：建造CT26结肠癌Balb/c小鼠移植瘤模型,随机分组予四君子汤、六味地黄汤、生理盐水灌胃14天(另正常空白小鼠不予干预)后移植瘤体积、质量、内脏指数、生存时间、细胞因子及淋巴细胞亚群进行分析。结果：1)四君子汤组抑瘤率为17.82%,六味地黄组抑瘤率为3.95%；2)生长曲线可见两中药组小鼠的肿瘤体积较对照组生长缓慢；3)荷瘤小鼠较正常小鼠胸腺指数下降而脾脏指数升高；中药灌胃后对胸腺指数和脾脏指数均有提高；4)与正常小鼠比较,荷瘤小鼠IFN-γ、IL-5、IL-13的表达明显降低而TNF-α、 IL-6、KC表达更高；四君子汤组和六味地黄组IL-2、IFN-γ水平明显升高而六味地黄组IL-1 β明显下降。5)与正常小鼠比较,荷瘤小鼠的白细胞、粒细胞升高而血红蛋白下降：四君子组有降低过高的白细胞的趋势,六味地黄组贫血状态明显改善和淋巴细胞有升高趋势；6)与正常小鼠比较,荷瘤小鼠总T细胞、CD8+T细胞、CD4-CD8+T细胞、CD4+CD25+T细胞和CD4+CD25+Foxp3+T细胞明显升高,四君子汤组CD8+T细胞、CD4-CD8+T细胞有下降趋势、CD4+CD8-T细胞有升高趋势,六味地黄组总T细胞和总B细胞有升高趋势；7)与正常小鼠比较,荷瘤小鼠CD4+/CD8+比值、DNT水平明显降低；四君子汤组和六味地黄组CD4+/CD8+的比值均对照组升高且四君子汤较六味地黄更明显；六味地黄组较四君子汤组对DNT细胞升高更显著。
结论：四君子汤和六味地黄丸能抑制结肠癌CT-26细胞在小鼠体内的生长并有延长生存的趋势,可能与其对细胞因子、Th1/Th2平衡及DNT的调节有关；四君子汤可能通过调节细胞因子发挥免疫调控作用,六味地黄丸可能通过对免疫细胞的调节发挥免疫调控作用。临床研究一：Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌术后人群中医证型与预后相关性的回顾性研究目的：对Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌术后人群中医证型与预后的相关性进行初步探索。方法：回顾性分析2001年1月1日至2015年4月1日就诊于中国中医科学院西苑医院肿瘤科的Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌患者,对其中20例5年内出现复发转移的患者(观察组),采用巢式病例对照研究方法,按1：4匹配同期同类80例未复发转移患者为对照组,分别从肿瘤部位、TNM分期、中医证型、术后辅助治疗及累计中药治疗时间等因素分析与预后的相关性。结果：两组间年龄、性别、疾病位置、疾病分期及辅助治疗情况无明显统计学差异(P>0.05)。在中医证型方面,观察组(预后较差)以肝郁脾虚证居多(P<0.05),而对照组(预后较好)脾肾两虚证和脾气亏虚证更多(P<0.05),肝肾阴虚证组间未见差异。两组间中药治疗时间超过6个月或1年即表现出统计学差异。建立Logistic回归模型进一步深入研究,得出中药治疗时间对预后是一种保护因素(OR<1),而肝肾阴虚证(OR>1)较脾肾两虚证的复发转移几率大大增加。结论：特定的中医证候与Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌术后患者的预后可能具有相关性,肝肾阴虚证患者较脾肾两虚证患者更有可能出现复发转移；中药治疗可能对预后具有改善作用,结直肠癌术后患者从不同的中医治法的获益可能存在差异。临床研究二：健脾补肾法对Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌术后免疫功能影响的临床研究目的：在研究一的基础上,探索Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌术后患者脾虚证、肾虚证、脾肾两虚证的现代医学特征差异;探索健脾法、补肾法对Ⅱ、Ⅲ期结直肠癌术后患者免疫调控机制。方法：采用前瞻性的队列研究的方法,对中国中医科学院西苑医院中心自2014年8月19日至2016年2月20日共入组的65例患者的中医证型、一般资料、生活习惯、临床资料、治疗情况、病理资料、基因分型、转移复发情况及治疗前后的免疫功能进行研究。结果：1)脾虚证、肾虚证、脾肾两虚证患者在一般资料、疾病资料等方面均未见统计学差异(P>0.05);2)肾虚证的NK细胞、Th17细胞和Th17/Treg水平较脾虚证和脾肾两虚证更低；相关性分析显示肾虚证与NK细胞、Th17细胞的水平偏低,Treg细胞水平正常相关性更强;脾虚证与NK细胞、Treg细胞偏低而Th17细胞正常相关性更强；脾肾两虚证以NK、Th17、Treg细胞水平正常相关性较强。3)补肾法可以提高Th17细胞水平,而健脾法减低Th17和Th17/Treg(P<0.05)；4)中药治疗可以降低Th2细胞水平,尤其以健脾补肾法趋势最明显；5)中药治疗可以升高B淋巴细胞水平,其中以健脾法的作用最为显著；6)脾虚组、肾虚组、脾肾两虚组的1年转移复发率分别为0%、0%和11.11%(P>0.05)。7)中药相关不良反应发生率为7.69%(5/65)。
结论：脾虚证、肾虚证和脾肾两虚证具有不同的NK、Th17、Treg细胞表达特征,可能与预后相关；中药治疗提高B细胞水平主要通过健脾中药发挥作用,从而增强体液免疫；中药治疗可能通过降低Th2细胞达到对Th1/Th2平衡的调控,以健脾补肾法效果最为显著；健脾法和补肾法在Th17细胞的调控作用上表现为双向调节,最终达到Th17细胞水平在体内的平衡状态。本临床研究的结果为目前阶段的初步结果,存在一些局限性。因本项临床研究仍在进行中,对患者的临床随访一直持续至其手术后5年(结肠癌)或7年(直肠癌)。在将来的研究中将对中医证型、基因组学、免疫学与转移复发之间的内在联系进行深入挖掘,描绘出结直肠癌的中医优势人群的系列特征,希望能够使更多的患者能从中医药的治疗中获益,达到最好的生存状态。...
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