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「房颤抗凝药」华法林竟是“熊孩子”?预防脑卒中效果>阿司匹林


华法林是香豆素类抗凝剂的一种,在体内有对抗维生素K的作用。本药为间接作用的香豆素类口服抗凝药,通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、华法林华法林Ⅹ,从而发挥抗凝作用。临床用于治疗房颤,但是近几年在医患界存在着巨大的争议!


它可以抑制维生素K参与的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的在肝脏的合成。对血液中已有的凝血因子 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ并无抵抗作用。

因此,不能作为体外抗凝药使用,体内抗凝也须有活性的凝血因子消耗后才能有效,起效后作用和维持时间亦较长。主要用于防治血栓栓塞性疾病。

华法林如何发挥药效!

在肝脏线粒体内的羧基化酶能将上述凝血因子的谷氨酸转变为γ-羧基谷氨酸,后者再与钙离子结合,才能发挥其凝血活性。本药的作用是抑制羧基化酶,对已经合成的上述因子并无直接对抗作用,必须等待这些因子在体内相对耗竭后,才能发挥抗凝效应,所以本药起效缓慢,仅在体内有效,停药后药效持续时间较长(直到维生素K依赖性因子逐渐恢复到一定浓度后,抗凝作用才消失)。

此外,本药尚能诱导肝脏产生维生素K依赖性凝血因子前体物质,并使之释放入血,该物质抗原性与有关凝血因子相同,但并无凝血功能,反而具有抗凝血作用,并能降低凝血酶诱导的血小板聚集反应。因此,在本药作用下,凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白S和蛋白C合成减少,而“假凝血因子”亦即“维生素K拮抗药诱导蛋白质”增多,达到抗凝效应。本药的药动学参数较稳定,优于其它口服抗凝药(如茴茚二酮、苯丙羟香豆素和双香豆素等)。

只有当患者对本药不耐受时,才选用其它口服抗凝药。在非风湿性心房颤动患者预防脑卒中时,本药疗效明显优于阿司匹林。在治疗或预防妊娠患者血栓或栓塞形成时,皮下或静脉注射肝素疗效则优于本药(因肝素分子量大,不易透过胎盘影响胎儿)。

服用华法林所适应的症状

适用于预防和治疗血栓栓塞性疾病。仅口服有效,奏效慢而持久,对需长期维持抗凝者才选用本品,需要迅速抗凝时,应选用肝素,或在肝素治疗基础上加用本品。

1.防治血栓栓塞性疾病,可防止血栓形成与发展,如治疗血栓栓塞性静脉炎,降低肺栓塞的发病率和死亡率,减少外科大手术,风湿性心脏病、髋关节固定术、人工置换心脏瓣膜手术等的静脉血栓发生率。

2.心肌梗塞的辅助用药。

它有哪些副作用

华法林这个药物的最大问题,在于其作用的不稳定性。基本上每一个处方华法林的医生都知道,华法林的疗效和安全性只有在一个比较窄的治疗窗内(如INR2~3)才能达到最佳平衡,如果不在这个治疗窗内,要么疗效迅速降低,要么出血风险迅速升高。

但问题在于,对于不同的个体,服用华法林后的效果是很难预测的。

服用剂量与INR之间没有明确的线性关系,个体化差异极大。有的人吃半片INR就能达标,有的人吃好几片都不行。 因此,使用华法林需要频繁的监测INR,并根据监测值调整剂量,无论对于医生还是患者来说都非常麻烦。部分偏远地区医院还不具备监测INR的能力,导致当地患者必须去省城大医院检查。

华法林会和非常多的食物药物发生相互作用,从而影响它的疗效和安全性。有的患者多吃了几口青菜,华法林的疗效立刻下降。而且我国患者普遍爱服用中药,中药与华法林的相互作用简直是一团乱麻。

华法林的起效非常慢,通常开始服药后要三天左右才能产生疗效,在此之前往往要和低分子肝素等能迅速起效的抗凝药物桥接,而且在单独使用华法林的前期,有可能出现一过性的高凝状态。相对于它的新型替代品(NOACs),华法林的颅内出血风险要更高。

当然,华法林的优点也是很多的

经典老药,具有各种适应症的充分循证医学证据。

VK可特异性拮抗华法林的药效,临床医生用起来心里有底。华法林在INR控制良好的前提下,其疗效与安全性都是很不错的,这方面NOACs与它相比整体上并没有多大优势。

便宜,便宜,便宜!

对于题主来说,最关键的在于对于瓣膜病患者特别是机械瓣换瓣人群,现有的指南都推荐使用华法林,NOACs在这个群体中的疗效与安全性现阶段普遍不受认可,而且曾出现过针对瓣膜病患者的临床研究因为疗效不佳而提前终止的情况。

“规律监测控制INR的华法林”(注意前提条件)是目前抗凝治疗中安全性有效性最好的。

只不过华法林最大的问题正是在于规律监测INR和剂量调整。要做到这一点请在服药期间遵医嘱规律复查,如有异常及时垂询心胸外科医师以及临床药师。至于最近几年比较火热的新型口服抗凝药(NOACs),在某些抗凝治疗领域确实起到了“华法林之外的第二选择”,但仅限于非瓣膜性房颤预防卒中及栓塞、成人VTE的治疗、骨科大手术(膝/髋关节置换术)前预防下肢深静脉血栓。

涉及到瓣膜疾病,NOACs在心脏瓣膜置换术后的抗凝治疗中是不被指南推荐的,注:这个不被推荐的意思是,被指南白纸黑字点名“不推荐”。

话说几个相关于瓣膜疾病的RCT全线失败也是蛮有意思所以题主的疾病,不需要考虑其他的问题,二尖瓣/主动脉瓣置换术后应当且只应当使用华法林抗凝。

长期服用华法林带来可能的副作用还是以出血为主,常见的出血事件:口鼻黏膜出血(牙龈出血、鼻衄)、眼结膜出血、泌尿系统出血(小便带血)、消化系统出血(呕血、大便发黑等)、皮下出血(淤青)、月经异常(量大、时间延长甚至持续)、颅内出血等。

出血事件的发生率取决于:

  1. 是否规律监测INR并根据凝血检查结果调整华法林用量

  2. 是否遵医嘱/遵临床药师用药指导,合理控制饮食及相关合并用药严重出血事件常伴发于长期监测的缺失以及不合理的合并用药。

  3. 服用华法林期间任何时候出现出血事件,无论近期INR指标如何,都应及时垂询相关专科(心胸外科)医师以及临床药师

华法林使用注意事项

1、预防及治疗深静脉血栓及肺栓塞

2、预防心肌梗塞后血栓栓塞并发症

预防房颤、心瓣膜疾病或人工瓣膜置换术后引起的血栓栓塞并发症 *血栓栓塞并发症:脑卒中或体循环栓塞 初始用药者,每日测定INR直至达到治疗水平(一般由开始起需5至6日); 达到治疗水平后,每周测定INR一次,根据INR调整华法林的剂量; 每次剂量调整后,每1-2周测定INR一次; 华法林用量稳定后,每4周测定INR一次。

若INR数值存在大幅度波动或病人患有影响肝功能疾病或影响维生素K吸收的疾病,测定 INR的间隔需少于4周。

很多药物可增加或降低华法林钠作用,在随访病人时增加新药或停用正在服用的药品时需 注意应更频繁测定INR。

★口服抗凝治疗目标INR(国际标准化比值)范围:

人造心脏瓣膜患者预防血栓栓塞并发症:INR2.5~3.5。

其他适应症:INR2.0~3.0。

手术前: 在手术前1周测定INR,根据INR值,决定暂停华法林治疗的时间: l INR>4.0,

手术前5日停止华法林 l INR=3.0至4.0,手术前3日停止华法林 l INR=2.0至3.0,手术前2日停止华法林 在手术前傍晚测定INR。若INR>1.8,口服或静注0.5至1毫克维生素K1。

若患者有血栓的高风险,皮下注射治疗剂量的低分子量肝素作预防。

手术当日: 考虑静滴肝素或给予预防剂量的低分子量肝素。

小手术——傍晚,以正常维持剂量继续华法林钠治疗 大手术——若病人开始接受静滴营养,当日继续华法林钠治疗。

手术后: 手术后继续皮下注射低分子量肝素,第5至7日可重新开始华法林治疗。

华法林的抗凝作用和引起出血的副作用,主要受环境因素(年龄、性别、体重、疾病、饮食中维生素K摄入)和遗传因素的影响。已知华法林的代谢酶CYP2C9和作用靶点(VKORC1)遗传多态性是主要的影响因素。

相关性研究表明,患者性别、年龄、身高、体重以及CYP2C9和VKORC1基因多态性可预测50~60%的华法林剂量个体差异。 在2007年8月,美国FDA更新了华法林药物说明,建议CYP2C9*2、*3和VKORC1-1639G>A 携带者降低华法林起始用量。

如果你在服用华法林,那么这些事情你必须知道:

华法林的替代药品

这问题内容展开讲信息量很大的,我们平时给患者的抗凝教育手册足足能写一个16页的小本子。

在这里只能简单介绍一下。如果涉及您或您家人具体的疾病,请向相应专科医师及临床药师详细咨询指定具体抗凝治疗方案。

如果是单纯好奇的话,知网上有许多综述看看差不多也能明白大概。

请注意,以下所称华法林,均指遵医嘱服用适合患者本人剂量的、定期进行INR监测并维持INR在最佳抗凝治疗区间的华法林。

定语有点长,但这是华法林抗凝治疗安全有效的大前提。

常见的有使用口服抗凝药物治疗需求的疾病:

心脏瓣膜置换术后预防血栓事件

非瓣膜性房颤预防卒中及血栓事件

骨科大手术(膝关节/髋关节置换术)前预防深静脉血栓形成

下肢深静脉血栓及肺栓塞的治疗

肾病综合征患者对抗血液高凝状态所致栓塞事件等目前市面上常用的抗凝药物:

肝素/低分子肝素、磺达肝癸钠;阿加曲班;华法林;新型口服抗凝药物(包括达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班,简称NOACs)

一般而言,华法林作为口服药物,主要还是与NOACs有地位之争。

心脏瓣膜置换术后,由于植入物为异物,血液经过非正常的心脏瓣膜(主要是机械瓣)时,会启动凝血机制,导致植入物瓣膜周围血栓形成。

目前的研究及临床经验认为华法林在心脏瓣膜置换术后的抗凝是安全而可靠的,肝素方面,由于肝素半衰期短、抗凝效果不稳定,血栓事件发生率较高,不作为推荐。

新型口服抗凝药物方面

达比加群酯在提前中止的RE-ALIGNTM临床试验中,血栓事件及出血事件均显著高于华法林治疗组,为禁忌使用药物

利伐沙班在小规模临床研究中表现与肝素相近;阿哌沙班有一个大型临床试验,据说结果尚可,但目前均无可靠证据说明其可以应用于心脏瓣膜置换术后的抗凝治疗

心脏瓣膜置换术后一般只建议使用华法林进行抗凝治疗,特殊情况(如妊娠等)则需重新评估,NOACs目前不推荐用于心脏瓣膜置换术后患者。非瓣膜性房颤预防卒中及血栓事件,原理不赘述,听目的就很明确了。

这一点上NOACs表现非常出色,大型临床试验ROCKET-AF试验、RELY试验和ARISTOTLE试验分别报道利伐沙班、达比加群酯和阿哌沙班在治疗效果上不劣于华法林、安全性上不劣于华法林。(三者表现最好的是阿哌沙班)

非瓣膜性房颤预防卒中及血栓事件首选建议使用NOACs,其次选择华法林。

骨科大手术(膝关节/髋关节置换术)前预防深静脉血栓形成,这个首选使用低分子肝素或者NOACs的,华法林地位较为靠后。

下肢深静脉血栓及肺栓塞的治疗,以前VTE的治疗指南是推荐使用华法林的,但是今年1月最新更新的ACCP10VTE抗凝治疗指南将新型口服抗凝药提到了首选推荐,其次推荐使用华法林,再次推荐使用肝素。

国内唯一批准了DVT适应症的利伐沙班,其EINSTEIN-DVT及EINSTEIN-PE临床试验均表现出在疗效和安全性上优于华法林的结果。下肢深静脉血栓形成后抗凝治疗首选推荐使用NOACs预防复发,在无法使用NOACs条件下推荐使用华法林。

可以看到,华法林以前的各个疾病抗凝治疗指南中的地位都是不低的,而且华法林属于临床应用经验非常丰富的药物,可能产生的风险及处理都是有充足经验的。

虽然NOACs在安全性上不劣于严格监测INR值的华法林抗凝治疗,但是一旦出现抗凝过度事件,应对策略却相对不足。达比加群酯抗凝效果的对抗药物尚未进入中国,利伐沙班抗凝效果的对抗药物刚通过III期临床试验尚未上市。

个人随医疗团队处理过一例利伐沙班抗凝期间下消化道大出血的患者,比起华法林所致的出血,在立即逆转抗凝效果这一抢救要求上目前还比较棘手。

华法林的成本、费用

另外还有一个治疗成本的问题,以下肢深静脉血栓为例,预防复发需在出院后继续抗凝治疗3个月,中国患者每日使用华法林的剂量大约在3mg,即使以进口华法林,以药物计算每日所需价格仅在0.5元左右,定期进行INR检查的费用,PT/INR检查为常规实验室检查,以3个月平均每周一次的频率检查也不带来巨大经济负担;

利伐沙班需以每日20mg剂量服用,每日花费在120元左右(这个价格是20mg/片规格的利伐沙班,如果使用10mg规格,花费会增加40+元/天),上百倍增的花费也是限制部分患者使用NOACs的一大问题。

华法林存在的意义依然很大!

华法林最大的问题在于院外监测及患者服药依从性问题,如果解决或部分解决这个问题,那么华法林在经济的优势是非常大的。如果医生所在医院具备比较完善的抗凝教育及抗凝管理能力(如有专业抗凝团队,甚至有抗凝门诊等)。医生们倾向推荐使用华法林是可以理解的。

至于部分患者提到的部分食物如西柚汁能增强华法林的效果,那是由于其影响华法林代谢而导致华法林本身药效增强的作用为主。单纯的食物以及中药的抗凝,尚未得到临床认可。

首先,所谓“查了下有些会增强华法林抗凝功能的中药和食物”,并不是说这些中药和食物本身可以抗凝,而是说它们会影响华法林的代谢和作用,导致华法林的功能增强,从而使出血风险增加。

同样也有很多药物和食物会导致华法林效果降低。所以“如果不服用华法林,吃一些有抗凝功能的中药或食物,比如当归,芒果之类的食物,可以吗?”,答案是不行,因为这些中药或食物并没有抗凝功能。

而另有一些中药具有活血化瘀的功能,但很难定量判断其抗凝效果,华法林在给定的治疗窗内(房颤卒中预防INR控制在2~3),疗效和安全性还是可以接受的。沙班类等新型口服抗凝药物,在房颤卒中预防方面可以替代华法林,且疗效安全性等与华法林至少相当,而使用更加简便,无需常规监测/调整计量,药效稳定,唯一的障碍就是贵。

华法林一片几毛钱,利伐沙班一片80多(一天得吃两片),达比加群便宜点也要10几20多(同样两片),自己感受一下……除了短期服用或干部病房,老实讲很少有患者能长期服用。抗凝是一柄双刃剑,游走于防止血栓形成和出血风险之间。

吃华法林,相当于走钢丝;吃新型口服抗凝药物,可能钢丝变成了独木桥,但依旧要平衡疗效和出血风险。

至于那些效果不明确的中药和食物,就相当于在摸黑走悬崖。你不知道下一脚会不会踩到悬崖边,你甚至不知道自己离悬崖是近还是远。

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