背景：
二级淋巴器官（SLOs），包括淋巴结（LNs），脾脏和派尔集合淋巴结（PPs），被认为是身体的免疫细胞监视位点。SLOs为维持免疫稳态和促进快速有效的免疫反应提供了基本条件。脾和PPs分别用于过滤血液和胃肠道中的物质，而LNs位于淋巴管和血管分支点附近，可有效过滤抗原，促进免疫细胞从周围组织进入。SLOs的显著特征是T细胞、B细胞和髓细胞的高度有序区隔，以产生最佳的抗原特异性适应性免疫反应。非造血淋巴结基质细胞(LNSCs)由间充质细胞和内皮细胞组成，对维持LN的完整性和功能至关重要。LNSCs在LN的器官形成、维持LN细胞的完整性、细胞区域化和支持免疫反应等方面起着关键作用。在这篇综述中，作者将介绍LNSCs(主要是间充质细胞)在免疫系统发育和成年期免疫反应中的作用的最新进展，并强调正在进行的旨在扩大我们对LNSCs间异质性的理解的工作。
简介：
2020年4月，来自美国南旧金山的Genentech 的Akshay T. Krishnamurty和Shannon J. Turley教授课题组在Nature Immunology杂志上发表题为“Lymph node stromal cells: cartographers of the immune system”的综述[1]。在这篇综述中，作者重点介绍了淋巴结(LNs)发展过程中不同基质细胞群在维持免疫稳态和耐受以及激活和控制免疫反应方面的功能和作用。
主要结果：
最近的报道对先前建立的淋巴组织诱导物（LTi）和间质性淋巴组织的组织者（mLTo）细胞相互作用形成LN 原始胚基和驱动成熟LN形成的双细胞模型进行了扩展。现在已经很清楚有三个细胞参与其中; 内皮性淋巴组织的组织者（eLTo）细胞驱动初始募集和挽留LTi细胞通过LTβR和等级信号原始胚基,然后激活mLTo细胞驱动前馈回路LTi细胞进一步特定间质性亚型的分化和成熟淋巴细胞的募集。
图1：内皮细胞和间充质细胞在LN器官形成初始阶段的作用
从胎儿肝脏移出的第一波血液循环LTi细胞在低平滑肌细胞(SMC)覆盖处进入进展中的淋巴结，在该处血液流动和淋巴流动相交。位于LN原始胚基的是eLTo和mLTo，准备与传入的LTi细胞相互作用。进入的LTi细胞离开血液，进入淋巴管系统，在那里它们通过CCR7向表达CCL21的eLTo细胞迁移。LTi和eLTo细胞之间的相互作用通过LT-LTβR和RANKL-RANK信号促进初始LTi集群。募集的LTi细胞随后被CXCL13表达的mLTo细胞通过CXCR5表达，引导并保留在LN 原始胚基的薄壁组织中。mLTo细胞早期CXCL13的产生是由来自神经细胞的视黄醇酸(RA)的机械诱导和视黄醇酸受体(RAR)信号引起的。产生的LT-LTβr在LTi细胞和mLTo细胞之间的相互作用诱发mLTo激活。mLTo细胞的激活增强了稳态趋化因子CXCL13、CCL19、CCL21、生存因子IL-7和粘附分子(包括VCAM1、ICAM1和MAdCAM1)的表达，从而进一步保留LTi细胞，并产生一个正向的前馈回路来维持LTi细胞的募集。
图2：LN稳态过程中间质细胞的异质性和功能
间充质细胞和内皮基质细胞的异质亚群位于LN的特定解剖位置，并执行不同的功能以维持LN的稳态。(1) T区网状细胞(TRCs)位于LN薄壁组织中，具有结构和免疫调节功能。在结构上，TRCs创造了一个导管网络，以帮助细胞迁移和抗原运输，以及维持网状网络张力。TRCs表达CCL19和CCL21趋化因子梯度，分别促进从血液和淋巴液中募集进入的T细胞和DCs，并维持它们在LN薄壁组织中的位置。TRCs还分泌T细胞和B细胞生存细胞因子，包括IL-7和BAFF，并通过表达自肽:MHCII复合物和诱导Treg细胞来帮助维持T细胞的耐受性。(2)滤泡树突状细胞(FDCs)位于B细胞滤泡内，分泌CXCL13募集和定位幼稚B细胞。在免疫反应中，FDCs擅长捕获抗原转移到B细胞，并促进卵泡扩张以适应生发中心(GC)的形成。(3)位于LN外边缘的是淋巴管内皮细胞(LECs)和边缘网状细胞(MRCs)。LECs沿着被膜下淋巴窦（SCS）的底部和顶部排列，促进淋巴运输的物质进入，包括来自传入淋巴的抗原和免疫细胞。由底部LECs产生的CCL21促进DC穿过窦底进入LN薄壁组织。通过CSF1的表达，LECs也支持SCS中巨噬细胞的稳态。MRCs位于B细胞滤泡外边缘的LN皮质，通过表达RANKL支持巨噬细胞和先天淋巴细胞（ILC）的稳态。(4)高内皮小静脉(HEVs)是由专门的血液内皮细胞(BECs)组成的，表达多种粘附分子，帮助血液循环中的淋巴细胞捕获并进入LN。肌成纤维细胞外周细胞和血管周围FRCs围绕着内皮细胞，以维持血管屏障的完整性，分泌细胞外基质成分和趋化因子，将淋巴细胞进一步引入到LN薄壁组织中。
图3：反应性LN增生时成纤维细胞网状细胞的重构和增殖
随着免疫反应的发生，LNs从最初的静止状态扩展到反应状态，以适应不断增加的免疫细胞浸润。LN的增生由FRC在两个阶段通过不同的机制调节。初始增生是由CLEC2-PDPN介导的活化的DCs与FRCs之间的相互作用，导致FRC收缩性和张力的抑制。因此，FRCs可以拉伸、拉长和放松网状结构，促进LN肿胀。增生的第二阶段是FRC增殖的结果。扩散FRCs是由各种信号激活淋巴细胞和骨髓细胞,包括IL-1β, IL-17, TLR信号, I型干扰素和LTβR信号。
图4：基质细胞调控适应性免疫反应
LNSCs在支持反应性LNs中适应性免疫应答的激活、功能和存活方面起着关键作用。在免疫应答过程中，激活的FRCs在限制和促进T细胞应答中发挥关键作用。从T细胞炎症信号,如IFN-γ，FRCs产生抑制分子,包括NO，IDO和COX1/2信号回到T细胞来限制它们的活动。FRCs也可以维持MHCII分子表达，介导增生后抗原特异性T细胞的收缩。相反，在免疫或感染的反应中，FRCs可以产生支持细胞因子，如IL-6和IL-15，以促进T细胞和ILC的活性、适应度和功能。网状细胞的不同亚群也有助于支持体液免疫反应。为了促进B细胞在GC中的最佳亲和成熟，FDCs和CRCs生成一个协调的趋化回路，使B细胞能够在GC亮区(LZ)和暗区(DZ)之间循环。在LZ中，FDCs帮助捕获GC B细胞的抗原，然后与TFH细胞相互作用，并进行BCR的体细胞超突变(SHM)和类开关重组(CSR)。CXCR4的上调促使B细胞向在DZ中CRCs表达的CXCL12靠近，使其增殖。然后，B细胞可以通过CXCR5介导的向CXCL13的移动(由FDCs表达)返回到LZ，并可以继续这个循环，直到作为亲和成熟细胞离开GC。在髓质中，medRCs分泌多种细胞因子，包括IL-6、BAFF和APRIL，为从GC排出的浆细胞创造生存环境。
结论和展望：
居民之间的互利共生关系对任何成功的生态系统都是至关重要的，白细胞和基质细胞在维持免疫系统健康方面就是如此。尽管基质细胞只占LNs的一小部分，但它为LNs提供了结构完整性和免疫细胞用来迁移的地图。通过多种膜结合因子和分泌因子的表达，LNSCs协调淋巴器官的发育，维持免疫稳态和自我耐受，使抗原特异性免疫反应最优化。高分辨率测序分析的使用和新型基质细胞靶向遗传小鼠模型的开发，突出了间充质细胞和内皮细胞之间的异质性，以及它们在影响LN不同解剖分区的免疫细胞功能方面的具体功能作用。
在未来，单细胞测序方法可能加深我们对淋巴器官间质细胞的位置特异性功能和组成的理解。阐明人类免疫系统和基质细胞之间的相互作用，以及跨疾病的基质细胞网络的炎症状态的重要努力正在出现，我们期待着从这些备受期待的研究中获得的见解与我们目前对LNSC领域的理解相结合。这些最新的进展和对阐明基质细胞在协调免疫中的作用的持续努力将使我们更好地了解它们如何调节免疫，并将为针对各种免疫介导疾病的新疗法的设计提供信息。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-020-0635-3
参考文献：
1. Krishnamurty AT, Turley SJ: Lymph node stromal cells: cartographers of the immune system. Nat Immunol 2020, 21(4):369-380.
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