霍奇金淋巴瘤的免疫病理机制（4）

肿瘤浸润相关性T细胞

HRS细胞主要被T细胞围绕。这些CD4⁺T细胞是调节T细胞或辅助T细胞。TARC(CCL17)、IL-13、CD80、CD86和CD40-CD40L之间的相互作用促使了肿瘤浸润相关性T细胞的聚集。HRS细胞也产生一些免疫抑制因子（IL-10、TGF-β、galectin-1 、prostaglandin E2），然而HRS细胞表达的CD95/FAS配体，刺激活化的Th1和CD8+T细胞凋亡。调节T细胞也产生IL-10，间接抵抗T细胞和NK细胞的细胞毒作用。有相当一部分调节T细胞（Tregs）以CD4+CD25+FoxP3+表型为特征，它们对HRS细胞起无效的免疫反应。另一细胞亚类以CD4+CD26-表型为特征，这表明调节T细胞处于无应答状态。这些细胞不表达CCR3，CCR3可与来自于微环境中的RANTES和嗜酸细胞活化趋化因子相关联。CD4+CD26-T细胞与产生IL-17(Th17)的特定T细胞亚类有关。有报道称，在HL中PD-1信号上调；HRS细胞过表达PD-1配体，通过刺激细胞毒性T细胞和增加免疫抑制调节T细胞的数量来系统性地阻滞耗竭性T细胞功能，从而促使肿瘤进展。而且，研究表明多量的浸润性PD-1阳性细胞提示不良预后。肿瘤细胞的免疫逃避包括抑制Th1、CD8⁺和NK细胞以及促进Tregs和Th2细胞增殖。

通过这些发现得出结论：HRS细胞分泌的趋化因子和细胞因子可以促进细胞的增殖且有助于建立HL合适的微环境（图3）。

图3.HRS细胞和周围细胞的相互作用；通过抑制Th1、CD8⁺和NK细胞及促进调节T细胞和Th2细胞来协助免疫逃避。HRS=Hodgkin和 Reed-Sternberg细胞；IL=白介素；MDC=巨噬细胞源性趋化因子；NK=自然杀伤细胞；PD1=程序性细胞死亡蛋白1 ；PDL1=程序性细胞死亡蛋白配体1；PGE2=前列腺素2；RANTES=活化性正常T细胞表达和分泌的调节；TARC=胸腺和活化调节趋化因子；TGF=肿瘤生长因子；Th1=1型辅助T细胞；Treg=调节T细胞。

预期的治疗方案和可能的靶向治疗

 识别和针对特定的通路和受体能提高治疗效果且使治疗相关的毒副作用更小。图4概括了HL的免疫治疗方案。

图4.HL可能的新型治疗方案。APRIL=一种增殖-诱导的配体；BAFF=TNF家族B细胞活化因子；BCMA=B细胞突变抗原；CD30L=CD30配体；HDACi=组蛋白去乙酰酶抑制剂；I131-ED-B-FN=纤连蛋白I131-外域B；Jak/STAT=Janus激酶-信号转导体和转录活化剂；RANK=NF-kB受体活化剂；RANKL=NF-kB受体活化剂配体；TACI=跨膜蛋白活化剂和钙调节剂及亲环蛋白配体交联剂。

       PET（18-氟-脱氧葡萄糖正电子发射体层照相术）是目前判断早期治疗反应和肿瘤残存的最可靠诊断方法之一。少量的致病性HRS细胞表达低剂量和数量可变的参与葡萄糖代谢的葡萄糖-转运体和己糖激酶。FDG摄入量与肿瘤细胞转运体表达之间的关系暂未发现。FDG摄入量更多受微环境影响；因此，在PET阳性的病例中，目前的治疗策略更多基于背景中的代谢活动，而不是基于肿瘤细胞本身。此证据为研发靶向肿瘤浸润相关背景的新型疗法提供了逻辑依据。

HRS细胞不表达CD52，但抗-CD52抗体阿仑单抗可以清除CD52+浸润性T细胞。没有做过特异性的实验，但是有使用降低强度预处理的异基因造血干细胞移植的间接证据表明了它的良好效果。清除肿瘤浸润相关性T细胞可能提高存活，供体的淋巴细胞对清除残留的恶性肿瘤细胞有利。

利妥昔单抗——一种抗-CD20抗体，已经用于非霍奇金淋巴瘤的治疗。尽管HRS细胞表面很少表达CD20（20%-30%），但存在用利妥昔单抗治疗HL的几个理由。清除微环境中反应性B细胞，可以使恶性肿瘤细胞死亡，且可以提高宿主对HRS细胞的免疫反应。而且，HRS干细胞表达CD20。利妥昔单抗可以使患者对传统的化疗敏感。基于这些事实，最近的一项2期研究报道对晚期HL患者使用R-ABVD（利妥昔单抗，阿霉素[多柔比星]，博来霉素，长春花碱，达卡巴嗪）方案疗。这项研究具有较好的结果。而且，一项大的比较研究（R-ABVD vs.ABVD ）目前正在招募患者。

最近，针对CD30的靶向治疗在HL中已经达到预期目标。本妥昔单抗，一种抗-CD30抗体，联合一种抗微管蛋白试剂（一甲基瑞奥西汀E）在2011年被美国FDA、2012年被欧洲药品管理局批准用于CD30+淋巴瘤——HL和间变性大细胞淋巴瘤的治疗。本妥昔单抗与表达于HRS细胞表面的CD30抗原相结合，后来融入细胞内的溶酶体中。接着，一个甲基瑞奥西汀E从抗体偶联物中释放出来，并与增殖细胞内的微管蛋白结合，从而诱导细胞周期停滞在G2/M期，最终导致细胞凋亡。本妥昔单抗可有益于自体干细胞移植后的复发性和难治性HL患者、治疗周期长的患者或在同一患者的维持治疗。而且，此治疗可用于异体基因干细胞移植（SCT）和降低强度预处理的SCT之前，可与ABVD或AVD联合应用于一线治疗方案，以及用于那些拒绝或不适宜进行移植的患者。

表观遗传学修饰（例如组蛋白的乙酰化和去乙酰化）在基因调节中起了很重要的作用，特别体现在那些涉及细胞增殖、生存、血管生成和免疫的基因。因此，组蛋白脱乙酰酶抑制剂成为治疗HL有吸引力的靶标。有证据表明，在体外，伏立诺他除了具有直接抗肿瘤活性外，还通过抑制STAT6和降低TARC表达，改变细胞因子平衡并向有利于Th1的成分转变。伏立诺他和罗米地辛已经被FDA批准用于复发性皮肤T细胞淋巴瘤的治疗。在那些经过自体干细胞移植后的复发性和难治性HL患者中，帕比司他似乎是最有前景的化合物。

免疫调节剂来那度胺的作用机制并未完全被大家所知，可能包括了直接的细胞毒作用、抑制血管生成和改变HRS细胞的微环境。JAK/STAT通路抑制剂主要在体外研究，特别是AZD1480和来他替尼。HRS细胞表面受体的靶向治疗包括了抗-RANK配体抗体和抗CD80抗体（加利昔单抗）。微环境的非细胞靶向剂包括了ED-B-FN，因为它在淋巴瘤累及的淋巴结新生血管中表达更强（I131-ED-B-FN）。L16-A1-固生蛋白C，它对细胞外固生蛋白的A1结构域具有特异性，能够用于靶向纤维母细胞和其他细胞外组织成分。腺苷脱胺酶喷司他丁通常用于白血病的治疗，由于其选择性抗炎特征可以用于HL的治疗。它可以诱导促炎细胞因子的产生，但并不影响调节T细胞；因此，其细胞毒作用并不显著。喷司他丁也可以特异性地靶向微环境中的CD4+CD26– T 细胞，导致其数量减少。吉西他滨通常用于治疗复发性HL；它抑制免疫抑制细胞，从而调节微环境的免疫特性。

对HRS细胞和它们微环境新的发现可能为HL的发病机制提供进一步的信息。对这些因子和它们之间相互作用的研究可能提供新的靶向治疗试剂，既可以是单一试剂也可以与传统化疗药物联合。我们相信，改善患者的存活和提供更好的治疗效果是可能实现的，因此，难治性患者可以达到持久的反应和治愈。