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关于造血转录因子协同作用的研究——中科博生

  

具中科博生研究表明,早期观点认为哺乳动物中细胞的分化是由一个主要的调节因子决定的、,MyoD在肌肉生成中发挥的作用,然而近年来逐渐认识到情况远非如此简单键的调节因子通过细胞内上下游分子的互相制约而发挥作用、而非单独发生作用。

实验结果很大程度上取决于细胞本身表达的多种调节因子,造血调节因主研究最能说明这一点。如红系祖细胞中GATA-1的负调节作用的发挥需要细服 本身表达的辅助因子的参与。GATA1的一个辅助因子是FOG(friend of GA下1,FOG编码的是锌指蛋白,FOG和GATA-1的互相作用对于红系和巨核系分化是必不可少的(Crispino et al.199)。中科博生。

如果GATA-1分子中与FOG互相作用的部分发生突变,但仍保留与DNA结合的能力,这将导致红系发生和血小板穷生的导常。同样,髓系细胞的发育要依赖于转录因子PU.1和C/EBP的相互作用,喑酸性粒细胞的发育要依赖于转录因子GATA-1和C/EBP的相互作用。出外,在T淋巴细胞中转录 因子的表达情况是GATA-3、Ikaros factor P.1、GATA-1,而在B淋巴细胞中转录因子的表达情况是PU.1、GATA 1、GATA-3、PAX-5+。虽然还缺乏直接证据,但基于以上知识可以推断,造血合茶细胞都有其系特异性的转录因子(Akashi et al. 2000)。正如各系细胞都有特征性的表面分子一样,独特的转录因子也是各系细胞的特征。中科博生。

过去认为多能细胞选择某系定向分化是由于某些基因表达的结果,但在实验中发现祖细胞分化程序一旦启动其表面的一种或几种系表面标志会下调表达,这一现象表明多能细胞对某种分化途径选择机制远比想像的复杂。早期认为PAX5对于B细胞的发育是必不可少的,最近的实验却表明,缺乏 PAX-5的前B细胞其系分化方向具有不确定性,在适当的细胞因子的作用下这种前B细胞能分化为巨噬细胞、破骨细胞(osteoclast)、树突细胞(dendritic cell、粒细胞和天然杀伤细胞(natural killer cell)。PAX-5-一祖细胞植人小鼠后可重建受体的T淋巴系统(Rolink et al.1999)。中科博生。

因此,PAX-5在B淋巴细胞分化中的作用是抑制其 向其他系方向的分化,转录因子的活化和抑制,及其二者的相互作用是细胞系分化方向选择中经常的利用的手段。最近的研究中还发现,造血细胞系限制性转录因子除调节转录外,还通过蛋白与蛋白的互相作用发挥调节作用。中科博生。

转录因子功能的发挥具有一定的浓度依赖性。细胞内转录因子在不同浓度水平下表现出不同的生物学效应。在鸡造血祖细胞分化方向选择的研究中发现、GATA-1的不同的浓度水平决定着细胞的不同分化方向。嗜酸性粒细胞和红细陶中的GATA-1是中等表达水平,而在巨核细胞中GATA-1是高水平表达蛋白与蛋白之间的互相作用通常较弱,因此转录因子轻微的浓度变化就合影吗关否石合物的聚合和解聚。中科博生。

通过靶基因突变技术使GATA-1在体内的表达水平降低3 倍左右,会严重影响红细胞的成熟。这表明高浓度的GATA-1对于红细胞的成熟是必需的。同样多能细胞的分化方向也与PU.1的不同表达水平有关。PU.1/一细胞中重新导入 PU.1基因,细胞会重新获得向巨噬细胞和B细胞方向分化的能力(DeKoter et al. 1998)。高水平表达 PU.1 会促进细胞向巨噬细胞方向分化,而抑制向B细胞方向分化。

中科博生期待大家一起探讨学习。

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