作者单位 The pennsylvania State University文章DOI:10.1021/ja210660g
分享一个方法学研究成果,该文章发表在《JACS》期刊该研究报道了通过吡啶甲酰基作为导向基团,实现Pd催化底物γ和δ位C(sp2)-H或C(sp3)-H的活化胺化,制备四元或五元氮杂环:在温和条件下,实现C(sp3)-H或C(sp2)-H的活化官能团化,在有机合成和金属有机催化领域依然存在许多挑战C(sp3)-H胺化可以有效地制备多种类型的胺化合物,尤其是氮杂环。这对于药物合成、天然产物制备等领域具有重要意义。Hofmann−Löffler−Freytag 反应是早期报道的经典C-H官能团化制备杂环化氮方法,该反应经过自由基历程实现。最近,有研究报道金属催化氮烯通过“外球机理”插入C(sp3)-H键,可以作为构建复杂氮杂环的有效方法。
作者此前就研究了许多C-H活化胺化,在此,他们报道使用吡啶酰胺作为导向,实现钯催化分子内C(sp3)-H或C(sp2)-H的活化胺化,可以方便地制备azetidines, pyrrolidines, and indolines作者以N-吡啶酰基氨基酸甲酯1为模型底物,探索反应的可行条件,并进行优化首先,以醋酸钯为催化剂,甲苯为溶剂,空气中加热,分别尝试了AgOAc、苯醌、Ce(SO4)2、K2S2O8、NIS、F+、Cu(OAc)2,结果发现胺化或酯化产物均很少进一步,当尝试高价碘氧化时,发现醋酸碘苯是一个适宜的氧化剂,期望的C-H胺化产物达到了71%结果表明,使用该方法,烷基酰胺脒类化合物可以高效、快速地进行合成。但是,芳酰胺脒(4haa)、苄氧乙酰胺脒(4faa)无法制备得到。此外,该方法对于烷基端炔也不适用。芳乙炔底物上含给电子或吸电子取代基,杂芳乙炔都可以顺利进行该反应
结果发现,伯胺、小为阻的仲胺都无法制备得到相应的酰基脒
当使用为阻较大的仲胺,则可以顺利以高收率制备相应的酰基脒化合物
随后,作者对小位阻胺进行研究:
作者推测,可能是由于位阻小的胺更容易进入到炔铜和Xantphos中间体的空腔中,从而对反应起到阻碍和毒害作用,抑制了反应向所需产物方向进行
如果使用较大位阻对仲胺,则反应选择性地与噁唑酮类先进行结合,随后再和仲胺进行反应,则可以生成酰基脒
作者对该反应进行了一系列控制实验,以及动力学分析,并进行了DFT计算,提出了可能对机理:双膦醋酸铜配合物A,与端炔进行加成,在仲胺作用下,生成铜炔化合物B,接着与噁唑酮进行结合,得到酰基氮烯金属化合物D,随和可能经历迁移加成E或者互变异构F,酰基氮丙二烯中间体G与仲胺3a结合,生成最终目标化合物酰基脒
使用作者开发的这个方法,可以非常快速、高效地制备多种类型的酰基脒。该方法具有非常广泛的底物适用范围。此外,如果通过对配体的改变,实现多种类型胺的参与,那么该方法将具有更为广泛的应用价值
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