【方法】陈弓《JACS》Pd催化C-H活化制备氮杂环

第一作者为Gang He

通许作者为Gong Chen (陈弓）

作者单位 The pennsylvania State University

文章DOI：10.1021/ja210660g

引言

分享一个方法学研究成果，该文章发表在《JACS》期刊

该研究报道了通过吡啶甲酰基作为导向基团，实现Pd催化底物γ和δ位C(sp2)-H或C(sp3)-H的活化胺化，制备四元或五元氮杂环：

1

 简介

在温和条件下，实现C(sp3)-H或C(sp2)-H的活化官能团化，在有机合成和金属有机催化领域依然存在许多挑战

C(sp3)-H胺化可以有效地制备多种类型的胺化合物，尤其是氮杂环。这对于药物合成、天然产物制备等领域具有重要意义。

Hofmann−Löffler−Freytag 反应是早期报道的经典C-H官能团化制备杂环化氮方法，该反应经过自由基历程实现。

最近，有研究报道金属催化氮烯通过“外球机理”插入C(sp3)-H键，可以作为构建复杂氮杂环的有效方法。

然而，金属催化胺化的“内球机理”还没有得到发展

作者此前就研究了许多C-H活化胺化，在此，他们报道使用吡啶酰胺作为导向，实现钯催化分子内C(sp3)-H或C(sp2)-H的活化胺化，可以方便地制备azetidines, pyrrolidines, and indolines

2

反应探索与优化

探索该反应：

作者以N-吡啶酰基氨基酸甲酯1为模型底物，探索反应的可行条件，并进行优化

首先，以醋酸钯为催化剂，甲苯为溶剂，空气中加热，分别尝试了AgOAc、苯醌、Ce(SO4)2、K2S2O8、NIS、F+、Cu(OAc)2，结果发现胺化或酯化产物均很少

进一步，当尝试高价碘氧化时，发现醋酸碘苯是一个适宜的氧化剂，期望的C-H胺化产物达到了71%

3

适用范围

获得最佳反应条件后，作者对反应底物进行研究：

结果表明，使用该方法，烷基酰胺脒类化合物可以高效、快速地进行合成。但是，芳酰胺脒（4haa)、苄氧乙酰胺脒（4faa）无法制备得到。此外，该方法对于烷基端炔也不适用。

芳乙炔底物上含给电子或吸电子取代基，杂芳乙炔都可以顺利进行该反应

作者进一步研究了不同胺：

结果发现，伯胺、小为阻的仲胺都无法制备得到相应的酰基脒

当使用为阻较大的仲胺，则可以顺利以高收率制备相应的酰基脒化合物

随后，作者对小位阻胺进行研究：

作者推测，可能是由于位阻小的胺更容易进入到炔铜和Xantphos中间体的空腔中，从而对反应起到阻碍和毒害作用，抑制了反应向所需产物方向进行

如果使用较大位阻对仲胺，则反应选择性地与噁唑酮类先进行结合，随后再和仲胺进行反应，则可以生成酰基脒

4

机理

作者对该反应进行了一系列控制实验，以及动力学分析，并进行了DFT计算，提出了可能对机理：

双膦醋酸铜配合物A，与端炔进行加成，在仲胺作用下，生成铜炔化合物B，接着与噁唑酮进行结合，得到酰基氮烯金属化合物D，随和可能经历迁移加成E或者互变异构F，酰基氮丙二烯中间体G与仲胺3a结合，生成最终目标化合物酰基脒

评述

使用作者开发的这个方法，可以非常快速、高效地制备多种类型的酰基脒。该方法具有非常广泛的底物适用范围。

此外，如果通过对配体的改变，实现多种类型胺的参与，那么该方法将具有更为广泛的应用价值