方法学｜《JOC》换个形状的瓶子，产物也发生改变。你信吗？

第一作者：Donghae Kim

共同一作：Kwangho Yoo

通讯作者：Kwangho Yoo，Min Kim

通讯单位：Chonnam National University

DOI：10.1021/acs.joc.5b00019

引言

分享一个方法学研究成果，该文章发表在《JOC》期刊

该研究报道了CuCN(PPh3)2催化苯并恶唑和芳基碘的偶联反应，通过使用不同的反应瓶，实现了C-芳基化和N,N-二芳基化：

对于这个结果，你真的相信仅仅是反应瓶子形状不同导致的吗？

接下来，我们一起深入探究吧

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 简介

苯并恶唑在药物研究中是一类重要的杂环，并且苯并恶唑还可以进行多样的官能团化。

苯并恶唑C2位具有较强的酸性，因此很容易在该位点进行官能化。人们使用钯、铜、镍等金属催化芳卤与苯并恶唑进行C2芳基化。Daugulis团队还开发了叔丁醇锂作为碱，通过酮催化实现苯并恶唑C2芳化。此外，人们也开发了C2位胺化的方法。

在进行苯并恶唑C2芳基化同时，恶唑环也有可能发现开环芳基化反应。Miura在研究苯并恶唑C2芳化时，发现体系中生成了少量的三苯基胺类衍生物，这是通过苯并恶唑开环再进行N-芳基化生成。

Ullmann偶联和Buchwald-Hartwig胺化反应，都可以实现芳卤和胺之间的偶联。因此，苯并恶唑转变位三苯基胺类衍生物，可能是恶唑环开环后，再经过Buchwald-Hartwig类型的N-芳基化反应转变得到。

Han等人也报道了苯并恶唑在纳米铜催化下实现开环O-芳基化。他们提出了碳酸铯首先对恶唑进行开环的机理历程。

至今，关于苯并恶唑开环N-芳基化的报道很少，因为目前还没有对该体系的催化研究，因此无法优化反应过程。

作者因此报道了他们在苯并恶唑开环N-芳基化方面的研究进展

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探索

苯并恶唑和碘苯作为模型底物：

该开始使用当量的CuI为催化剂，三苯基磷为配体，碳酸钠为碱，DMF为溶剂，在螺纹封口瓶子里进行反应研究，160 oC反应24小时，结果发现获得33%的开环芳基化产物3aa，同时还有10%的苯并恶唑C2芳基化产物4aa

随后更换为CuCN时，仅获得三芳基胺3aa，没有C2芳基化产物

进一步，将溶剂从DMF（沸点153 oC）更换为三甲基乙腈（沸点105 oC)，温度降低至140 oC，此时反应结果发现仅有少量苯并恶唑C2芳基化产物4aa，三芳基胺3aa则没有

随后，作者将碱从碳酸钠更换为碳酸铯，令人惊喜的是，接近定量地获得三芳基化产物3aa
接下来，作者还仔细研究了铜催化剂用量、配体用量和温度的关系，发现使用催化量的铜（20 mol%）和配体（20 mol%)，在120 oC，反应24小时，产率也可以保持92%

此外，当作者将反应瓶有密封的螺纹瓶子更换为圆底烧瓶，在敞口回流条件（内温105 oC）下进行反应，此时产物为单一的苯并恶唑C2苯基化产物4aa，并且收率达到了85%

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底物适用性研究

接下来，进行适用性研究：

可以看到，通过使用螺纹封口瓶子或者敞口的圆底烧瓶，实现了同样的反应条件，不同产物的高选择性、高收率制备

随后，进一步研究双芳化：

使用不同底物，都可以获得良好至优秀产率的三芳胺产物

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反应机理

作者进行相应的控制实验：

机理研究表明，碳酸铯确实可以起到恶唑开环作用，而铜催化剂的加入，有利于促进恶唑开环。以邻胺基苯酚为底物，在反应条件下，高收率地准备得到二芳化产物。表明苯并恶唑应该是先发生了开环，随后在铜催化下进一步发生N双芳化

评述

文章介绍到此了，各位解迷，你们认为上述反应的选择性真的是瓶子形状不同造成的吗？

其实不然哦……具体原因，请大家好好研究反应条件优化部分，自然就会明白了