「NR」Schmidt reaction —— 制备酰胺

定义

羰基化合物与叠氮酸或烷基叠氮在酸催化剂存在下的反应称为Schmidt reaction (施密特反应)

反应通式

起源与发展

1923年施密特(K.F. Schmidt)报道了叠氮酸(HN3)和苯甲酮在硫酸存在下加热，可定量地生成苯甲酰胺。后来，这种转化被证明对酮、醛和羧酸具有普遍性，它们与HN3发生了类似的反应，分别生成酰胺、腈和胺。

反应的一般特征

1)与相关的库尔修斯重排和霍夫曼重排不同，羧酸只发生一次转化;

2)反应条件温和，试剂容易获得，工艺简单，不需要专用设备;

3)质子酸被用作酸催化剂(如H2SO4、PPA、三氯乙酸/H2SO4、TFA、TFAA)，其中硫酸的应用最为广泛;

4)叠氮化氢可以在惰性溶剂(如CHCl3)中作为溶液处理，也可以在酸性反应混合物中加入NaN3原位生成;

5)已知HN3具有毒性和爆炸性(特别是大规模);

6)在羧酸的情况下，脂肪族和位阻芳香族底物的最佳结果;

7)产物胺由于CO2的脱去，是底物的减一碳同源物;

8)具有吸电子基团的芳香酸需要使用非常强的酸性催化剂(如浓硫酸)，非常缺电子的杂环酸通常不会反应;

9)α-立体中心不受影响,产品得到胺构型保持;

10)羧酸完全烷基或芳基取代α-位(没有α氢原子)可能发生副反应由于稳定的碳正离子的酸进行脱羧反应的酶;

11) 1,3-二羧酸只在一个羧酸官能团上反应;

12)α-氨基酸不反应;

13)α,β-不饱和羧酸不是好的底物,因为它们产生复杂地反应混合物;

14)醛和酮与叠氮酸的反应速度比羧酸快，因此酮酸具有良好的化学选择性;

15)脂肪族醛在硫酸中不稳定，所以主要使用芳香族醛;

16)与醛的主要产物是相应的丁腈，但甲酰胺的形成往往是副反应;

17)对称酮生成N-取代酰胺;

18)在烷基芳基酮等非对称酮中，芳基优先迁移，生成N-芳基酰胺;

19)环酮进行扩环以产生环酰胺;

20)路易斯酸是烷基叠氮的有效催化剂;

21)反应在分子内进行有效，并能提供N-取代内酰胺。

施密特反应的缺点:

1)羰基化合物和羧酸在水溶液中不稳定，不能作为底物;

2)反应介质必须具有较强的酸性才能获得较高的产率;

3)酮与过量的HN3反应生成大量的四唑;

4)除羰基外，还有几个官能团，如腈类、亚胺类、二亚胺类、某些烯类和醇类(在酸性介质中脱水成烯类)与HN3反应。

机理

反应实例

1) Organic Process Research & Development  2014, 18, 11, 1589-1592

2) Journal of the American Chemical Society  2005, 127, 32, 11260-11261

3) Journal of the American Chemical Society  2013, 135, 24, 9000-9009

4) The Journal of Organic Chemistry  2018, 83, 10, 5816-5824

5) Journal of the American Chemical Society  2003, 125, 26, 7914-7922

6)The Journal of Organic Chemistry  2012, 77, 12, 5364-5370

参考

---

分享好习惯，读完点“在看”↓