【全合成】Synthesis of (+)-Darwinolide

Mathias Christmann等人于2019年在顶级期刊Angew. Chem. Int. Ed.上发表了(+)-Darwinolide的全合成报道。

(+)-Darwinolide是一种最近从南极海绵树突细胞中分离出来的海洋天然产物，此前曾显示出对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的生物膜具有很好的抑制活性。

它具有挑战性的四环重排海绵二萜结构将一个三甲基环己基与一个七元核相连，核中有两个并联的四氢呋喃单元。在此，Mathias Christmann等人描述了(+)-Darwinolide化合物的第一次合成，其特征是羟醛片段的聚合偶联，Ireland-Claisen重排，以及作为关键步骤的有机催化去对称化。本研究结果为新型抗生物膜特异性抗生素的开发提供了基础。

被其独特的结构和有前途的生物学特性所吸引，作者开始了(+)-Darwinolide (1)的全合成。

首先，进行逆合成分析(图式1)，由于内脂缩醛片段的不稳定性，作者决定在合成的最后阶段构建该结构，同时通过甲基化构建四取代双键。

中间体2，七元环内的两个相连的亚甲基可以通过烯烃复分解反应（RCM）和氢化过程构建。前体 3可以通过醛4和羧酸酯5经过羟醛缩合制备。1,3,3-三甲基环己基片段4是由4-苄氧基丁酸和(S)-isophorol(7)经过一个关键的Ireland-Claisen重排制备。最后，片段5可以使用商用内消旋酐6经过去对称化过程制备。

以下为全合成过程：

片段4的制备过程：

4-苄氧基丁酸与底物7在二氯甲烷中，使用DCC经DMAP催化进行缩合，以接近定量的收率得到酯化合物8。羧酸酯8在低温条件下经LiHMDS作用后，加入TMSCl，随后回流三天，经过Ireland-Claisen重排，制备得到中间化合物羧酸9（71%， dr = 14:1），羧酸9经过两步还原以70%的收率得到关键片段醛4。

片段5的制备过程：

酸酐6经过还原、氧化、缩醛化，以两步收率61%制备得到化合物10，接着使用Sharpless's 条件进行环内烯烃的顺式双羟化（86%， dr = 7:1)，随后使用Oriyama脯氨酸衍生催化剂，单苯甲酸酯12的收率达到83%，同时对应选择性高达96%。接着，经过连续的IBX氧化, 皂化和Criegee氧化过程，以61%收率得到醛13，最后经过硼氢化钠还原、TBS保护羟基，得到关键片段5，两步收率85%。

由片段4与5制备(+)-Darwinolide (1)的过程：

片段4与片段5首先经过羟醛缩合得到关键化合物14，随后经过Dess-Martin氧化得到酮15，通过Pd/C加氢得到二伯醇、 Appel 反应转化为二碘化物、双氧水处理得到双烯烃3，接着进行RCM反应构建七元环骨架化合物17。

使用碱处理化合物17发生差向异构化，得到热力学稳定的化合物18。随后继续使用钯碳催化加氢，得到关键中间体2。接着经过两步转化，以40%的收率得到有两个并联的四氢呋喃单元的化合物19，最后在乙酸、乙酸酐和硫酸条件下，化合物19转化为最终产物(+)-Darwinolide（1 ）。