【大家】David R. Liu ｜基因组编辑蛋白的工程、进化和体内传递

Key Word

DNA-Templated Synthesis

DNA-Encoded Libraries

Protein Delivery

Protein Evolution

Genome Editing

简介

David R. Liu是Richard Merkin教授，Merkin医疗保健变革技术研究所所长，哈佛大学和麻省理工学院博德研究所副主席;托马斯·达德利·卡伯特哈佛大学自然科学教授、化学和化学生物学教授;霍华德·休斯医学研究所研究员1994年，刘以全班第一的成绩毕业于哈佛大学。在E. J. Corey教授的指导下，他进行了甾醇生物合成的有机和生物有机化学研究。在加州大学伯克利分校与彼得·舒尔茨教授进行博士研究期间，刘发起了第一次在活细胞中扩展遗传密码的普遍努力。1999年获得博士学位，同年成为哈佛大学化学和化学生物学助理教授。2003年晋升为副教授，2005年晋升为正教授。刘于2005年成为霍华德休斯医学研究所的研究员，并于2009年加入JASONs，成为美国政府的学术科学顾问。刘在哈佛大学的教学工作获得了多个大学奖项，包括约瑟夫·利文森纪念教学奖、罗斯林·艾布拉姆森奖和哈佛学院教授。

主要研究方向包括基因组编辑蛋白的工程、进化和体内传递，如研究和治疗遗传疾病的基础编辑器和主要编辑器;利用噬菌体辅助连续进化(PACE)进行具有新的治疗潜力的蛋白质进化;以及利用dna模板有机合成和dna编码文库发现具有生物活性的合成小分子和合成聚合物。Prime editing(被评为《自然》2019年十大杰出论文之一)、base editing(被《科学》评为2017年四项年度突破之一)、PACE和dna模板合成(dna -template - synthesis)是他实验室首创的四项技术示例。他是七家生物技术和治疗公司的科学创始人或联合创始人，包括Editas Medicine、Pairwise Plants、Exo therapeutics、Beam therapeutics和Prime Medicine。

David R. Liu是Editas Medicine、Pairwise Plants、Beam Therapeutics、Exo Therapeutics和Prime Medicine的联合创始人和顾问。他拥有这些公司创始人的股权，接受他们的咨询，并在他们的科学顾问委员会任职。他还担任Tevard Biosciences、Voyager Therapeutics和Wuxi Biologics的科学顾问委员会成员，并持有这些公司的股权。DRL可能会收到一些演讲活动的酬金和旅费报销。他是与自己研究相关的专利的共同发明人，他的简历中列出了这些专利，网址是http://liugroup.us。其中一些专利已授权给包括上述公司在内的公司。他的学术活动和他与包括上述公司在内的其他实体之间的活动之间的潜在利益冲突根据Broad Institute、哈佛大学和HHMI的利益冲突政策积极披露和管理。

研究领域

专注于以下三个研究领域

小分子DNA模版：生物活性小分子的发现、合成、传递和测试仍然是化学家在学术和工业环境中的活跃焦点。这些生物活性分子的发现为了解基本的细胞功能提供了重要的见解，对识别与人类疾病有关的细胞靶点至关重要。Liu团队开发并应用DNA模板合成(DTS)来编程有机小分子和确定序列的合成聚合物的化学反应。通过结合DTS和达尔文选择，Liu团队已经发现了几个具有生物活性的合成小分子家族，如与癌症相关的激酶抑制剂，以及与糖尿病相关的胰岛素降解酶(IDE)抑制剂。Liu团队还应用了DNA程序化反应和DNA编码的原理，开发了一种新的发现反应的方法，从而发现了一些新的化学反应。

DNA模板聚合物：按序列定义的聚合物驱动着生命系统中的大部分化学物质，但它们很难创建和评估。Liu小组已经开发了几个系统，使用DNA模板聚合将DNA序列转化为确定序列的合成聚合物。利用这些系统，进化出了具有特制结合特性的高功能核酸聚合物，并阐明了进化过程中侧链可用性与生物聚合物功能电位之间的关系。

生物进化有效地解决了许多具有挑战性的分子问题。通过利用生物进化的力量，研究人员已经开始解决他们自己选择的问题，而不是自然选择的问题。Liu小组开发了一种能够使蛋白质在实验室中持续进化的方法，称为噬菌体辅助连续进化(PACE)，比其他方法提高了实验室进化速度100倍以上。应用PACE来进化超过12种不同种类的蛋白质，包括蛋白酶、基因组编辑蛋白、聚合酶、抗体、生物合成酶和杀虫蛋白。现在，PACE在学术和工业环境中被用于以显著改变的活性和特异性来进化蛋白质，并揭示生物进化本质的新的基本科学见解。

基因编辑蛋白在生物学研究和遗传疾病治疗中的发展和应用。

2016年，Liu小组开发了碱基对编辑，这是一种基因组编辑方法，可以有效地将一个碱基对转换为另一个碱基对，而不会导致双链DNA断裂或大量插入和缺失(indels)。Liu小组开发的两类碱基编辑器(腺嘌呤碱基编辑器或ABEs和胞嘧啶碱基编辑器或CBEs)可以纠正所有四种转变突变，它们共占人类致病点突变的60%以上。这些碱基编辑器结构已经被Addgene分发到世界各地3000多个实验室9000多次，导致在包括细菌、植物、昆虫、鱼、老鼠和灵长类动物在内的生物体中发表了200多项使用碱基编辑的研究。

2019年，Liu小组开发了一种新的基因组编辑方法——启动编辑。在该方法中，逆转录酶直接将编辑过的DNA序列从扩展的引导RNA复制到指定的靶点，而不需要双链DNA断裂或供体DNA模板。Prime编辑功能广泛，可以在多种人类细胞系和小鼠初级皮层神经元中，在距离PAM序列较近或较远的目标位置介导所有可能的碱基对碱基的转换、插入、删除及其组合。与碱基编辑相比，在已知的Cas9脱靶位点，Prime编辑比Cas9核酸酶表现出更高或相似的效率和更少的副产物，互补优势和劣势，远低于Cas9核酸酶。启动编辑极大地扩展了基因组编辑的范围和能力，原则上可以纠正与人类疾病相关的绝大多数已知遗传变异。

代表著作

“The Generality of DNA-Templated Synthesis as a Basis for Evolving Non-Natural Small Molecules” Gartner, Z. J. and Liu, D. R. J. Am. Chem. Soc. 123, 6961-6963 (2001). PDF PMC2820563

“DNA-Templated Organic Synthesis and Selection of a Library of Macrocycles” Gartner, Z. J.; Tse, B. N.; Grubina, R.; Doyon, J. B.; Snyder, T. M.; Liu, D. R. Science 305, 1601-1605 (2004). PDF PMC2648815

“Reaction Discovery Enabled by DNA-Templated Synthesis and In Vitro Selection” Kanan, M. W.; Rozenman, M. M.; Sakurai, K.; Snyder, T. M., Liu, D. R. Nature 431, 545-549 (2004). PDF PMC2814052

“Supercharging Proteins Can Impart Extraordinary Resilience” Lawrence, M. S.; Phillips, K. J.; Liu, D. R. J. Am. Chem. Soc.129, 10110-10112 (2007). PDF PMC2820565

“A System for the Continuous Directed Evolution of Biomolecules” Esvelt, K. M.; Carlson, J. C.; Liu, D. R. Nature 472, 499–503 (2011). PDF PMC4215169

“Experimental Interrogation of the Path Dependence and Stochasticity of Protein Evolution Using Phage-Assisted Continuous Evolution” Dickinson, B. C.; Leconte, A. M.; Allen, B.; Esvelt, K. M.; Liu, D. R. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110, 9007-9012 (2013). PDF PMC3670371

“Anti-Diabetic Activity of Insulin-Degrading Enzyme Inhibitors Mediated by Multiple Hormones” Maianti, J. P.; McFedries, A.; Foda, Z. H.; Kleiner, R. E.; Du, X.-Q.; Leissring, M. A.; Tang, W.-J.; Charron, M. J.; Seeliger, M. A.; Saghatelian, A.; Liu, D. R. Nature 511, 94-98 (2014). PDF PMC4142213

Recent Publications

1) Determinants of Base Editing Outcomes from Target Library Analysis and Machine Learning Arbab, M.; Shen, M. W.; Mok, B.; Wilson, C.; Matuszek, Z.; Cassa, C. A.; Liu, D. R. Cell. in press (2020)

2)Programmable m6A modification of cellular RNAs with a Cas13-directed methyltransferase. Wilson, C; Chen, P.J.; Miao, Z; Liu, D.R. Nat. Biotechnol in press (2020).

3)Phage-assisted continuous and non-continuous evolution. Miller, S. M.; Wang, T; Liu, D. R. Nature Protocols. in press (2020).

4)Genome Editing with CRISPR-Cas Nucleases, Base Editors, Transposases, and Prime Editors. Anzalone, A. V.; Koblan, L. W.; Liu, D. R. Nat. Biotechnol. in press (2020).

5)In Vivo Postnatal Base Editing Rescues Hearing in a Mouse Model of Recessive Deafness. Yeh, W.-H.; Shubina-Olenik, O.; Levy, J. M.; Pan, B.; Newby, G. A.; Wornow, M.; Burt, R.; Chen, J.C.; Holt, J. R.; Liu, D. R. Sci Trans. Med. in press, available online (2020). PDF SI

6)The Developing Toolkit of Continuous Directed Evolution. Morrison, M. S; Podracky, C. J.; Liu, D. R. Chem Bio. in press, available online (2020). PDF

人才培养

评述

他发表论文170多篇，发明了70项美国专利。他的研究成就获得了包括罗纳德·布雷斯洛仿生化学奖、美国化学学会纯化学奖、亚瑟·c·柯普青年学者奖、斯隆基金会、贝克曼基金会、美国国家科学基金会职业计划和塞尔学者计划等奖项。2016年，他被《自然·生物技术》评为世界上最优秀的20名转化研究人员之一。2017年，他被《自然》杂志评为世界十大研究人员和全球外交政策领军思想家。在2020年，刘教授被授予ACS化学生物学讲座奖。刘教授的研究将化学和进化结合在一起，阐明了生物学，并使下一代治疗成为可能。

David R. Liu在产学研方面做得非常棒，他是七家生物技术和治疗公司的科学创始人或联合创始人，包括Editas Medicine、Pairwise Plants、Exo therapeutics、Beam therapeutics和Prime Medicine。

参考

https://liugroup.us/

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