Tagetitoxin的全合成解析

简介

植物毒性生物碱tagetitoxin被发现已有近一个世纪，以其生物活性、特俗的结构以及合成的挑战性，引起了众多科学家的兴趣。

早在1937年，tagetitoxin作为一种神秘的植物病原体首次被发现，其后直到50多年后，分子生物学家揭示了它对RNA聚合酶前所未有的抑制作用。

但是，关于其结构的鉴定，已经争论了将近40多年：

图片来自 JACS

1983年，Mictchell等人提出了结构式1a，以一个不寻常的八元硫辛杂环为核心。随后，Mictchell等人又在1989年提出了结构修改，认为其结构可能为异构体双环[3.3.1]（1b和1c）。但是，研究人员对这种结构进行了数次合成，但提出的结构（1a-c）从未得到证实，而且这些目标化合物也被证明难以制备。

2016年，Aliev和他的同事报告了一项关于tagetitoxin的详细核磁共振研究，在HMBC分析的帮助下，提出了另一种结构:反式-6,5双环 1。

实际上，天然的化合物1的绝对构型和旋光性均没有完全确定。

但是，合成化合物1的挑战是显而易见的，因为它含有一个完全氧化的环戊烷核，多个极性官能团，并且含有比碳原子更多的杂原子。

美国斯克里普斯研究所的合成大牛Phil S Baran团队，通过各种不同寻常的转换，成功地完成对映体1的全合成，该研究可以为未来的生物探索奠定基础。

该成果以通讯的形式发表在JACS上，DIO：10.1021/jacs.0c06641

下面，请随小编一起学习Tagetitoxin 1的全合成

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Tagetitoxin 1的逆合成分析

图片来自 JACS

目标化合物1具有几个显著的结构特征：

1)完全取代的环戊烷核与C7-S键异常放置的杂原子；

2)反式1,4-恶硫烷环体系；

3)C5和C8值得关注的潜在逆Aldol反应；

4) C8-磷酸化；

5)近距离驻留的多种电性官能团(包括2个羧基、1个胺基、1个磷酸基)

6)文献报道1在弱酸性条件不稳定

由于天然的化合物1的绝对构型未知。Baran团队希望通过引入了磷酸基，生成一个可结晶的中间体，获得便于分离的对映体化合物。为了达成这样的目的，引入了手性Ψ-试剂。这样，通过分离非对映体化合物2，再水解，获得目标化合物1。

非对映体化合物2由烯烃化合物3经过多步氧化反应转化得到，而化合3可以由硫醇4与溴代烯烃发生加成反应制备

中间体4则是可以通过呋喃衍生物6经过氧化，再进行硫[3,3]迁移重排合成

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全合成路线

图片来自 JACS

第一步，呋喃甲醛（糠醛）在酸催化下，与叔丁基磺酸氨发生缩合，制备得到磺酸亚胺7（克级规模，90%收率）；第二步与2-TBSO基丙二腈进行加成反应，经过条件筛选，发现在TBAF处理下与三氟乙醇，可以较好收率（94%）获得羧酸酯8；

第三步，呋喃衍生物8经过氧化后，发生断裂重排，得到期望中间体烯酮醇9；第四步使用PCNBCl试剂通过DMAP催化制备对腈基苄基保护的醇10；

第五、第六步，依次经过Luche还原和TCDI试剂处理，顺利转化为前体11；接下来，在存在自由基引发剂对甲基苯磺酸（PTSA）的甲苯中加热，即可以84%收率制备重排产物硫醇12；然后再和溴乙烯衍生物13加成，制备前体化合物14；

以上，从第一步到第八步反应，均可以在克级规模进行合成，并且大部分反应分离收率优秀，具备放大制备条件。

接下来第九步反应，作者通过四氧化锇催化氧化，环戊烯双键上发生顺式双羟化，并且通过酸化后处理脱去N-Boc基团，高效制备二醇15；

第十步反应，经过大量的条件筛选，作者发现二溴海因可以成功地对二醇15进行溴醚化，同时在100 mg规模以40-45%收率获得期望杂环16；随后，通过三氟甲磺酸将N-叔丁基磺酸基脱去；

随后，在三正丁基锡烷作用下发生自由基脱溴，再经酸性条件下丙酮处理，一锅法条件下完成脱溴还原、胺醇缩酮过程，得到关键中间体18；

获得关键中间体18后，鉴于最终化合物1的绝对构型未知，并且，近期研究表明五价膦P(V)手性试剂(Ψ)能够控制基于P的手性，作者希望通过引入Ψ磷酸，进行磷酸化、结晶以及手性拆分。

结果，18与手性试剂(+)-Ψ顺利发生反应，制备得到分对映异构体19a和19b；这两个异构体分别经二氧化硒氧化，再水解，顺利制备得到期望化合物(-)-1和(+)-1。

从合成示意图可知，最后水解步骤，至少有四个位点发生了水解

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部分步骤合成解读

Tagetitoxin这个化合物结构复杂，Phil S Baran团队通过15步简洁高效的反应完成了其全合成，通讯全文6页（包括两页参考文献），合成路线图几乎占了一页纸，文章不算长，合成路线也不算长。

但是，该通讯的支持信息长达179页！除去谱图数据方面，合成路线探索研究也有47页之多！由此，可见全合成背后大量的艰辛的科研过程。

下面，小编摘取部分以飨读者：

在这一步氨基羧酸酯的合成中，开始尝试的合成方法，仅获得31%的氨基羧酸甲酯，其中回收55%原料；随后，作者尝试了大量的试剂进行羧酸甲化，但是没有获得较理想的结果；接下来，通过更换不同的醇进行试验，最终发现以三氟乙醇结果最佳

作者在尝试烯酮双键衍生化时，尝试了很多方法：

首先，作者希望通过环氧化-开环策略，结果尝试了十多种氧化条件，大部分都是将磺酰胺进行了氧化，并未得到环氧乙烷产物；

接下来，作者进一步将烯酮先还原转化为丙烯醇，期望通过易于氧化的丙烯醇制备环氧化合物，结果依然是反应不顺利

随后，作者更换思路，计划通过双取代策略，完成后续目标分子的构建：

结果发现，双溴化后，得到的中间体进一步转化时，化合物的立体中心有部分与预期结构不符，因此该策略失败

随后，作者又提出第三个合成策略，通过杂-Michael加成进行：

最后，在引入硫原子时，构型与期望不符，该策略依然无效

当然，最终作者通过先合成含硫侧链，再发生顺式氧化双羟化，顺利完成了该片段所需立体构型的构建

接下来，让我们再看看作者进行去溴化的研究：

从上图表中，我们可知，即使是看似非常简单的一步反应，实际上，都是研究人员通过无数的条件探索，最终才可以实现。

评述

Tagetitoxin这个化合物结构复杂，Phil S Baran团队通过15步简洁高效的反应完成了其全合成

通讯全文6页（包括两页参考文献），但是，该通讯的支持信息长达179页！

合成工作做的非常漂亮，文章和支持信息也是非常值得学习