伯醇脱氧实用方法-麦吉尔大学李朝军

引言

醇脱氧领域长期以来面临的一个科学挑战是：在生物分子中广泛存在自由羟基和胺等其它官能团的情况下，如何实现直接催化高选择性和高效率的sp³ C-O去功能化。加拿大的麦吉尔大学（McGillUniversity）绿色化学领域领军人物李朝军教授，带领团队开发了一种实用的伯醇脱氧方法。

该研究成果以Artical形式发表在J. Am. Chem. Soc.

DIO：10.1021/jacs.6b02344

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 经典的醇脱氧方法

1）Barton-McCombie自由基方法

图片来自 JACS

醇先转化为硫代羧酸酯中间体，然后在三丁基锡烷作用下，经历自由基过程完成脱氧，该方法最大的优势在于可以应用于大位阻的三级醇，主要也是应用于脂肪醇类

2）离子S_N2历程

图片来自 JACS

醇接上易于离去的基团后，经过氢化作用，实现醇的脱氧。该方法主要应用于脂肪族伯醇的脱氧化

这些经典的醇脱氧方法，主要存在的挑战在于：如何高效、高选择性地实现醇直接脱氧？

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设计理念

为此，作者设计使用后过渡金属催化还原的方法，实现醇的直接脱氧还原过程：

图片来自 JACS

醇在反应过程中经历脱氢氧化为羰基化合物，随后在Wolff-Kishner还原条件下，经过脱氮气（N₂）、氢气（H₂）和水（H₂O），实现醇的脱氧还原。

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条件探索

作者选择则苄醇1a为模型底物，开始反应条件的探索：

图片来自  JACS

结果发现：

1）Ir催化剂条件下，在水中尝试，该反应也可以进行，期望还原产物3a的收率达到32%

2）将溶剂更换为甲醇后，产率略微提升，至38%

3）当碱由三乙胺更换为氢氧化钾，并且将反应温度由120 ^oC提高至160 ^oC时，收率提高至70%

4）溶剂甲醇用量由0.1 mL降至10 uL时，产率大大提高，为96%；相同条件下，更换Ru催化剂时，收率为92%

 

随后，作者选择脂肪伯醇4a为底物，进行反应条件的探索：

图片来自  JACS

结果可知：

1）溶剂由DMSO更换为叔丁醇时，收率从8%显著提高至33%

2）[Ru(p-cymene)Cl₂]₂催化剂为筛选催化剂中的优选

3）双膦配体dmpe最优

4）反应在100 ^oC进行12小时，收率可达95%

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底物拓展

完成反应条件优化后，作者开始进行底物适应性条件探索：

图片来自  JACS

使用Ir催化剂，尝试了多种苄基及其类似物一级和二级醇的脱氧还原，结果大部分反应结果优秀

在[Ru(p-cymene)Cl₂]₂催化体系下，各类烷基醇也实现了高效的醇脱氧，并且官能团兼容性良好，底物中含有硫醚、游离氨基、仲胺、烯烃、炔烃、酚羟基等，对反应影响均不大

进行了底物范围适用性研究后，作者进一步检验该方法在复杂分子中的化学选择性：

图片来自  JACS

通过数个例子研究发现：分子中存在共轭烯烃或共轭羰基，反应均可顺利进行，但是醇的位阻增加时反应效率下降；当分子中存在多种官能团时，如氨与氟，胺与酚羟基等，反应进行也很好

随后，作者进一步研究该反应在多醇化合物中的选择性单脱氧：

图片来自  JACS

脱氧胆酸（12）需要将羧酸基团转化为甲基时，采用常规的方法，需要经过6个反应步骤，最终总收率为53%

将12通过锂铝氢（LiAlH₄）还原羧酸为伯醇13后，采用作者开发的方法，仅需两步反应，可以93%总收率制备得到期望产物14

随后，作者又将该方法应用于胆酸醇15的选择性脱氧，在半克规模下，反应收率为80%

这些结果表明，该反应条件还可以现实多羟基类化合物的选择性伯醇脱氧

评述

综上所述，作者发现并开发了一种基于氧化还原化学的直接催化醇脱氧方案。该方法具有反应操作简便，底物适用范围广泛，并且对官能团容忍性良好，还可以适用于多羟基化合物的选择性伯醇脱氧。确实是一个实用有效的方法

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