引言 今年，J. Daniel Bailey团队开发了一条以水为溶剂的合成路线，用于合成武田制药开发的TAK-964，一种5-HT4受体激动剂，目前正在研究用于治疗术后胃肠功能障碍。 该研究成果以 Paper形式发表在Green Chemistry DIO：10.1039/d0gc03316b
原研生产路线，以2,3-二氨基苯甲酸甲酯1和异丁醛2为起始物料，进行合成：
图片来自 Green Chem
从预先形成的亚硫酸氢盐加成物醛2与邻苯二胺1缩合得到苯并咪唑3开始，苯并咪唑3在DBU存在下与胺4直接偶联形成酰胺5。随后，脱去Boc得到胺6，经过分离得到一种二盐酸胺盐。然后，通过还原胺化和第二次脱Boc，接上哌啶7，生成胺9。最后，与氯甲酸甲酯发生酰胺化反应，生成目标TAK -954。最后经过乙腈重结晶，获得所需纯度和晶形要求的API。
该原研路线，主要存在的问题有：
1）总收率不高，仅35%
2）整体过程质量强度(PMI)高达350，相比于并不算太复杂的目标结构而言，该值过高
为此，作者尝试并开发水相反应代替原研路线。逆合成分析如下所示：
图片来自 Green Chem
由于原研生成路线中，在引入胺甲酸甲酯基团过程中，采用了两次Boc基团的脱保护过程，如果避免该过程可以有效地提高反应的效率。
因此，作者将目标分子逆合成分解为：
1）目标化合物TAK-964分解为片段胺6和醛14
2）醛14无市售品，需要从氨基醇12经过两步衍生化制备
3）胺6则可以通过羧酸11与胺4缩合后，再脱去Boc保护基转化得到
4）11可以由相同的起始物料10和2进行制备
首先，作者研究水相中进行羧酸11的合成：
图片来自 Green Chem
2）加入2当量的氢氧化钠，氨基酸10完全溶清
3）反应过程中，控制2的滴加速度，保持10在未完成反应过程中始终处于过量状态
4）反应完成后，通过pH调整，分离出羧酸11固体
通过上述条件的控制，该步反应过程示意图如下：
图片来自 Green Chem
最终，经过简单的过滤分离获得期望化合物11，分离收率达到79%。
随后，作者进行酰胺化步骤的探索：
图片来自 Green Chem
作者尝试了多种活化酰胺化试剂，常用的酰氯、氯甲酸酯、EDCI/HOBt、EEDQ等体系都可以在水相进行酰胺化，但是结果不理想。最后，发现TCFH和NMI组合可以获得接近定量的目标酰胺5，同样的DMTMM和NMM组合时，收率高达97%。
随后，采用3当量的盐酸水溶液，在50 oC反应1小时，即可完全脱去Boc基团。
至此，作者完成了氨基片段6的制备。
接下来，研究片段14的合成：以碳酸钾为碱，氯甲酸甲酯为氨基甲酰化试剂，在常温下，12的氨基甲酰化反应在水中顺利快速进行。最终，以TEMPOL和IBX为氧化剂，即使在延长反应时间后，仍能干净地将醇13转化为醛14，且不发生过氧化，得到了最佳的转化率和选择性。由于IBX的水溶性较差，需要2 wt%的TPGS-750 M和THF共溶剂进行氧化。
最后，进行目标分子的制备：
图片来自 Green Chem
反应进行顺利，并且在探索碱用量发现，无需碱的参与，该反应也可以顺利完成。
最终，作者开发的新路线如下：
图片来自 Green Chem
从起始物料氨基羧酸10、醛2和氨基醇12出发，经过总共6步水相反应，完成目标API化合物TAK-954的全合成。最后，由于API需要无水，并且符合晶形要求，因此采用原研生成路线最后的重结晶工艺条件，完成了最终API的精制，精制收率97%。
相比原研生成路线，该新开发路线的优势有：
1）总收率从原研35%提高至56%
2）PMI从350下降至79
3）有机溶剂用量下降了94%
4）整个生成过程，水用量减少48%
该过程在百克规模进行顺利
评述
该研究在全合成过程中，使用水作为溶剂代替了常规的有机溶剂，不经总体收率得到了提高，而且极大地降低了生产过程有机溶剂、水的用量。这样的工艺过程，通过源头控制了废弃物的产生，切实达到绿色化学的目标。
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