Chondrochloren A的全合成

引言

2003年，霍夫和莱辛巴赫的研究小组从crocatus软骨霉菌黏菌(Cmc5)中分离出的具有生物活性的天然产物——软骨叶绿素(Chondrochloren)A和B

图片来自 Angew. Chem. Int. Ed.

Yannick等人以1,2-金属重排加成替代Nozaki-Hiyama-Kishi反应，完成了酮醇片段构建的挑战，最后，通过酰胺和(Z)-乙烯基溴发生Z-选择性交叉偶联完成相应构型酰胺的制备。

该研究成果以Communication形式发表在Angew. Chem. Int. Ed.

DIO：10.1002/anie.202016072

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 合成解析

Chondrochloren A和B仅有一个细微的区别，C2位上A为甲氧基，B为乙氧基。因此，两个化合物其实可以采用相应的方法进行全合成。

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该化合物主要特征在于含有一个十四碳的长链，该长碳链上含有多个羰基、羟基、甲基以及双键等，并且具有特定的手性构型。合成上的挑战在于，在特定位置引入所需的官能团，并且保持相应的构型。

作者将该化合物的合成拆分为三个关键片段：片段3、烯酰胺4和Z-溴芳烯5

这样拆分的好处在于，片段3和4的加成不需要考虑构型的影响，加成后氧化，即可得到所需酮；在酰胺和Z-溴芳烯5的合成中，则需要保证双键的构型。

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拆分依据

根据目标化合物的特征，其实很容易联想到Aldol反应：

图片来自 Angew. Chem. Int. Ed.

但是，实际操作过程中，发现目标化合物酮羰基两边的甲基是anti反式的，而采用aldol反应，最终获得的片段，两个甲基均为syn顺式结构。显然，该方法不能用于所需目标化合物的制备。

另外，作者也提到从C8、C9进行切断：

图片来自 Angew. Chem. Int. Ed.

但是，这样的切断，需要一个不稳定的1,3-烯丙基片段，这在合成上来说也是不利的。

图片来自 Angew. Chem. Int. Ed.

因此，从C6、C7进行切断，得到片段3和4，进行合成后，羟基构型对后续反应影响不大，进一步氧化成酮即可。

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片段3的合成

作者选择化合物13为起始：

图片来自 Angew. Chem. Int. Ed.

在低温下，酰胺13经LDA拔氢，再和丁基碘反应，由于辅基的作用，获得特定构型的烷基化产物；接着，低温选择性还原，高选择性地获得相应的醇14

醇14经PCC氧化成醛，接着与片段15进行aldol反应，再经TBSOTf保护羟基，得到化合物16，该化合物经过X-射线单晶衍射确证结构

最后，在甲醇和四氢呋喃中，使用LiBH4处理还原酰胺，得到相应的伯醇；再DIAD和PPh3作用下，与TIBOH反应，获得关键片段3

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目标化合物的全合成

D-(+)-核糖酸-1,4-内酯17被选为制备多醇片段4的起始物：

依据文献报道方法，经过4步反应，D-(+)-核糖酸-1,4-内酯17可以转化为多醇酸酯18。

18首先使用TBSOTf保护两个羟基，接着使用PPTS在甲醇中选择性脱去伯醇上的TBS保护基，再使用TES将其保护上，制备得到羧酸甲酯19

羧酸甲酯19经过LiBH4还原为醇后，再用TBS保护，接着经PPTS处理，选择性脱去TES保护基，转化为伯醇20

伯醇20在DMP试剂作用下，氧化为相应的醛，随后与Ohira-Bestmann反应，制备得到相应的端炔，经丁基锂处理后，在HMPA作用下，与碘甲烷反应，转化为相应的炔烃21

内炔21使用 Aggarwal方法，可以顺利转化为相应的烯烃频哪醇硼酸酯12

此前制备得到的关键片段3，在TMEDA存在下，低温下经仲丁基锂处理，获得锂化物22，随后与片段12进行加成反应，反应完成后，经过氧化氢的强氧化钠四氢呋喃溶液处理，高收率地获得单一立体异构体醇23

仲醇23经过DMP氧化，得到相应的酮，再通过硝酸铈(Ⅳ)铵处理，得到伯醇24

伯醇24同样使用DMP氧化，转化为相应的醛，接着再进一步氧化生成相应的羧酸，最后，再EDCI和HOBt活化下，与氨进行缩合，制备相应的酰胺25

碳酸铯存在下，碘化亚铜和DMEDA催化烯烃烯烃5和酰胺25进行缩合，以42%收率获得所需目标化合物，基于回收底物计算收率达到71%

最后，使用HF-三乙胺处理，脱去所有的TBS保护基，即可完成Chondrochloren A的全合成

评述

Chondrochloren A的结构不算太复杂，但是其合成过程，有许多挑战，长碳链上多官能团修饰，以及相应的立体构型，这些都给合成造成了困难。

作者通过巧妙的方法，避免了aldol合成的不利因素，通过1,2-金属重排，完成了长碳链骨架的构建。最后，使用CuI和DMEDA处理，完成了酰胺上Z-烯烃的拼接。

正是得益于这些巧妙的构思和方法，Chondrochloren A得以顺利地合成制备。