简介
天然化合物Ambiguine家族成员众多，除了包括A（1）和H（2）在内的四个成员（这四个Ambiguine系列化合物仅有四个多元环），其他Ambiguine化合物都含有五个稠合的多元化结构，并且有一个极具特征的七元环结构。
早在1992年，人们从Fischerella ambigua中分离得到ambiguine化合物，这些具有独特结构的化合物引起人们研究兴趣。研究表明，这些化合物具有广谱生物活性，包括antimicrobial, antifungal, insecticidal, anticancer, and phytotoxicity.
迄今为止，多环的ambiguines（3-11）还没有全合成报道。Baran团队在2007年、Maji团队在2018年分别完成了四环ambiguine H (2)的全合成
作者，现在报道 (–)-ambiguine P (11)的全合成
逆合成分析
目标化合物可以通过共同的中间体14，经过氧化和氯化操作，完成最终产物(–)-Ambiguine P的制备
中间体14的烯烃可以由醛15经过一个Wittig反应转化得到，另外，腈基经历一个异腈重排，即可实现化合物腈醛15到烯烃异腈14的转化
化合物15的腈基可以由酰胺脱水得到，而醛基是由直接的官能团化获得
酰胺16可以通过前体17经历一个Nicholas 反应制备
钴化合物17是由炔醇18转化而来
化合物18最终可以切分为三个简单的片段，即：(S)-Carvone、吲哚和TMS保护的炔醇19
在合成过程中，最具有挑战性的在于，C12位进行非对映选择性的官能团化；这个位置的立体选择性，通过C15位置的顺式立体构型导向
合成解析
作者根据Baran报道的方法，使用Cu(II)辅助氧化偶联的方法，在吲哚20的C3位进行官能团化，引入(S)-carvone21，得到吲哚衍生物22
随后，炔丙醇19对烯酮进行1,2-加成，再经历一个Babler-Dauben氧化转化过程，以两步收率44%制备得到所需的烯酮炔醇18
接下来，在八碳基合钴存在下，经过三氟化硼乙醚处理，高效低实现七元环的构建，转化得到钴化合物23；该化合物经三氯化铝处理，发生分子内F-C烷基化，得到期望的五元稠环化合物17
接下来，作者使用Nagata试剂（Et2AlCN）对烯酮进行共轭加成，引入氰基，这在后续反应中可以作为导向基团，同时可以进一步实现异腈的转化；通过三丁基氢化锡还原，脱去二钴，得到烯烃24。
目标化合物的全合成
作者从Carvone出发，经过七步反应，实现了五元稠环化合物24的克级合成。随后，开始探索C12季碳的构建
根据Fürst–Plattner选择性，在C12位进行a-乙烯基化，将会生成反式的乙烯基取代产物，但是这是非预期产物，为此，作者考虑以氰基为导向基团。Rh(I)催化的氰基氢化，获得化合物25合16的混合，在碱性条件下，与原甲酸三甲酯反应，转化为半缩氨基醚，自此可以获得所需构型的C12季碳中心，接着使用硼氢化钠还原酮，得到醇26
使用三氟甲磺酸酐处理，化合物26发生开环，生成腈醛27；接着采用Barton-McCombie脱氧反应，脱去羟基，制备得到醛15
随后，探索乙烯基化和腈水解，发现这两个转化可以在一步反应中实现：首先，使用TMSCH2Li处理醛15，生成仲醇，再加入PPTS，在微波作用下，仲醇与酰胺发生环化缩合；随后，使用TBAF脱去TMS基团，生成酰胺和乙烯基。接下来，需要将C11位的酰胺转化为异腈，这是ambiguine化合物中存在的主要官能团
通过高价碘辅助的Hofman酰胺降级，以39%的收率制备得到期望的叔胺30；接着进行甲酰化-脱水，可以转化得到五环异腈14
使用叔丁醇钾在DMSO中处理异腈14，经过微波反应，消除得到共轭烯烃32
最后，使用二氧化矽选择性对烯丙基位进行氧化反应，即可制备得到ambiguine P（11），非对应选项为1.5:1。同时，该反应中，还会发生过氧化-脱水副反应，得到芳环化化合物33
评述
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