合成｜1,3,5-三取代吡啶嗪的实用制备

引言

磷酸二酯酶10A (PDE10A)是一种超家族的酶，主要表达于纹状体的多巴胺接受介质多刺神经元，PDE10A抑制剂有望成为神经疾病的治疗药物。

由武田药业有限公司开发的化合物1 (TAK-063)对PDE10A具有选择性抑制作用，但是，其药物发现合成方法，收率很低，难以进行公斤级生产。必须开发新的制备工艺，以提供临床和毒理研究

Ikemoto等人开发了一个实用的制备该化合物的方法

该成果以Artical形式发表在OPRD上

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 发现路线

武田药业的药物发现与合成路线，如下图所示：

苯胺2首先经亚硝酸钠处理，生成相应的重氮盐，随后与酮酸酯3反应，生成重氮酮酸酯4，两步收率80%

化合物4在N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（DMFDMA）中，发生C1插入和环化，转化为吡啶嗪5，收率中等，为59%

随后，羧酸酯5经过Weireb酰胺、格氏反应两步，以18%收率转化为酮6

酮6随后进行二甲胺基烯基化，再和苯肼发生环化，制备得到吡唑8

最后，在氧化铜催化下，发生C-N偶联，完成目标化合物1的制备

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合成策略研究

上述药物化学发现路线难以应用与大量的生产制备，主要因素在于产率限制步骤多，总收率低

为此，作者开发了新的合成工艺。他们对目标化合物合成分析如下：

路线A指的是上述的化学合成路线，从化合物A至目标D，需要经过5步反应，并且总收率很低

以1-苯基吡唑E为起始物，通过选择性5-位锂化再烷基化，可以转化位D

如果通过化合物B，一步可以制备得到关键中间体C，然后再经一步转化，合成化合物D

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路线B探索

作者根据路线B进行合成研究：

1-苯基吡唑9与环氧10发生开环，转化得到醇11，收率90%

接下来，通过TFAA、DMSO和三乙胺处理，仲醇氧化为酮12，产率75%

另一个片段化合物13经过重氮盐化后，与酮12进行缩合，转化为14，最后再与DMFDMA发生环化，合成所需的目标化合物1。遗憾的是，最后两步收率低，整个路线，总收率仅为13%。

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二酮路线

作者以二酮19为关键化合物，开发了一条可行路线：

苯胺17经铜催化偶联，生成取代吡唑13，再进一步通过亚硝酸钠处理，生成相应的重氮盐

2-甲氧基乙酸甲酯18与丙酮在叔丁醇钠处理下，制备二酮19，接下来与预制的重氮盐进行缩合，得到中间体20

重氮酮20与DMFDMA缩合环化，再经过重结晶，获得纯的21。酮烯胺21与苯肼缩合环化，最后再重结晶，即可完成目标化合物1的制备。

该路线使用更为便宜的起始物料，分离纯化只需要重结晶，总收率提高到36%，比路线B提高了将近两倍。如果，按相同的起始化合物13计算，该路线总收率为46%！相比路线B，有着非常大的改进。

评述

以1,3,5-三取代吡啶嗪-4(1H)-为核心部分的选择性磷酸二酯酶10A (PDE10A)抑制剂1获得了一种新的实用的合成方法。

化合物1的简单制备总收率42%涉及以下主要特点:

(1)发现反应容器的顶部空间填满基于“增大化现实”技术的气体和气体的流量控制是重要的完成与吡唑取代的芳基碘;

(2)重氮化合物区域选择性二甲胺甲基化并同时环化3-乙酰-5-甲氧基取代吡啶嗪-4(1H)- 1的合成;

(3)二甲氨基与苯肼反应生成1,5-二取代吡唑的区域选择性环。

此外，通过选择烷基化1-苯基吡唑的替代合成1。

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