合成｜EGFR抑制剂EAI045的公斤制备方法开发

引言

通过三步反应，完成了EGFR抑制剂EAI045的制备，以三组分反应为关键步骤，实现公斤级规模化生产。

该成果以Artical形式发表在OPRD上

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 药物合成路线

药物发现与合成路线，如下图所示：

5-氟-2-羟基苯甲醛1为底物，在氨甲醇溶液中与TMSCN进行封管反应，转化为中间体2，不经过分离纯化，在浓盐酸中加热回流，生产氨基酸3，该化合物粗品为一油状物，也不经过进一步的纯化，直接用于下一步合成中；氨基酸3与邻苯二甲醛5在乙酸中加热回流，然后再进行分离纯化，三步反应，总收率仅2.3%，转化得到羧酸4；随后在缩合试剂作用下，与噻唑胺6进行缩合，制备得到相应的酰胺，即目标化合物EAI045，该步骤分离收率为40%

可以发现，该原研路线，总收率不到1%！对于放大生产而言，将会浪费大量的原料，生产成本很高。因此，需要经过优化或者改进合成路线，获得理想的收率与纯度。

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逆合成解析

作者提出多组分合成方法

目标化合物EAI045最后同样经过关键化合物4和噻唑胺6进行缩合制备

但是，氨基酸4拆分为对氟苯酚7和胺基羧酸片段8，该片段可以由羟基羧酸9转化得到

羧酸9可以由苯并内酰胺10和乙醛酸11进行缩合制备

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合成探索

作者首先研究酰胺化合物10的合成：

以便宜、可大量获得的邻苯二甲酰亚胺为底物，在锡和醋酸、盐酸作用下，进行选择性还原，可以51%收率，96.8%的纯度获得所需的酰胺10

 

接下来，作者研究多组分反应：

经过溶剂和添加剂、反应温度与反应时间等因素的研究，发现：乙酸为反应溶剂，添加五分之一乙酸用量的硫酸，室温下（25 ^oC），酰胺10和乙醛酸11先反应20小时，随后加入对氟苯酚­7，再继续反应48小时，分离收率可以提高至62%

 

 

随后，羧酸4和噻唑胺6进行缩合研究：

以DIC和HOBt为缩合试剂，DIPEA为碱，同样是在25 ^oC反应，经过20小时，目标化合物EAI045分离收率可达71%

 

评述

作者通过三步反应，包括一个多组分反应，完成了目标化合物EAI045的制备，总收率提高至21%，这是一个非常实用的方法，可以用于该目标化合物的放大合成。

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