全合成| MacMillan 九步全合成(−)-Vincorine
长春花(Vinca)生物碱天然化合物历来是抗癌药物(长春碱)、血管扩张剂(长春胺)、抗精神病药物和抗高血压药物(利血平)开发中有价值的先导候选药物。长春新碱(Vincorine, 1)是一种阿库氨碱生物碱亚类的母化合物,其特征是具有合成挑战性的四环核心,包含一个具有张力的7元氮杂环和一个吡咯吲哚基结构。在初步测定中,相关生物碱echitamine(2)和corymine分别表现出抗癌活性和甘氨酸受体拮抗作用。为了完成该化合物的简洁合成,以便更好地为生物活性、药理作用做研究,许多研究团队都是进行了Vincorine的合成研究。Qin团队通过35步反应,完成了该化合物的消旋体制备;Ma团队则是将合成步骤缩减至18步,并且获得64%ee的目标化合物。MacMillan团队,以有机催化串联反应为关键步骤,实现了Vincorine总合成步骤为九步,并且高对映选择性的合成
为了实现Vincorine 1的高效简洁合成,作者对其进行逆合成分析如下:Vincorine 1由前体3经过一个自由基关环,可以转化得到关键中间体3,则是通过一个有机催化的Diels-Alder、亚胺环化的串联反应实现
首先,发生一个 endo [4+2]环加成,得到环己烯醛8
接着,酸催化下烯胺转变为亚胺盐9,进一步促进分子内环化,获得所需的三环骨架该反应过程中,进行endo选择性环化,以及对映选择性的亚胺Diels-Alder环加成,实现了化合物的对映选择性合成
研究表明,四氟硼酸较高氯酸和盐酸好,并且反应在低温下进行,收率优秀,对映选择性高
随后,作者开始进行该化合物的合成研究,全合成过程如下图所示:吲哚胺10经过两步反应,对吲哚上氮进行甲基化,同时引入乙烯基,得到烯烃4接着,使用前面研究优化得到的方法,烯胺4与烯醛在胺催化下,高对映选择性地转化得到三环化合物7
使用过氧化物对醛进行氧化,转化为相应的羧酸11,收率84%;随后,使用PhTe保护羧基
接下来,脱去N-Boc保护基,并引入烷基链,生产炔丙胺13;该化合物在二氯苯中,高温下进行环化,构建大张力的七元环,得到丙二烯14最后,经钯催化加氢,完成了目标化合物Vincorine 1的全合成
作者通过9个步骤,实现了结构复杂的、具有多个手性中心、含张力七元环的天然化合物Vincorine1的全合成,以商业可得的原料为起始物,总收率达到9%
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