引言
今天介绍一篇全合成研究成果，该研究发表在顶级期刊《Nature》
第一作者是Spencer B. Jones，通讯作者是David W. C. MacMillan
我们之前曾介绍过通讯作者David W. C. MacMillan（详情点击查看），他确实是一位化学大师
有机学家能够小量合成几乎所有已知的天然化合物，前题是需要足够的时间、资源和努力。然而，将学术研究的全合成成果应用于复杂天然化合物的大规模制备，生物相关分子大规模集成式合成对有机化学家提出了重大挑战。
作者应用两个自然启示的技术：有机串联催化和集合式天然产物合成，从一个共同的分子骨架制备一系列结构多样的有用的天然产物。
使用这种技术，作者完成了六种众所周知的生物碱天然产物的简便、不对称全合成证明:strychnine, aspidospermidine, vincadifformine, akuammicine, kopsanone and kopsinine.
作为化学家，我们通常使用“走走停停”的合成方案。在此过程中，在合成的每个阶段，通过分离和纯化中间产物来逐步进行每个阶段的转换。
相比之下，在自然界中，简单的起始材料快速转化为复杂的分子支架，这是通过转化特异性酶完成的，它介导了一系列连续的高度调控的催化级联，相当于一条高效的“生化流水线”。
此外，自然界中的生物合成为传统的“单靶点”化学合成方法提供了一个有吸引力的替代方案，因为生物合成通常涉及通过组装一个普通中间体来构建自然产物集合。
研究认为，Strychnine和一系列重要的马钱子碱、Aspidosperma和Kopsia生物碱，具有共同的生物合成前体。这一共同的中间体为preakuammicine，通过酶控制的级联反应，包括色氨酸（tryptamine）前体和次番木鳖甙（secologanin）偶联，经过分子骨架重排合成。由此可知，在自然合成中，一个单一的中间体被用于构建多种复杂的分子化合物。
作者期望制备的中间体1，包含必要的功能，以方便地转化为每一个目标天然产物，这就是作者设计策略的核心。关键四环前体1，以一个简单的色胺衍生物为底物，使用一个烧瓶，经过不对称的Diels-Alder加成/消除反应/共轭加成的有机级联反应制备得到。
顺利获得共同的关键中间体1后，作者开始研究6个复杂天然产物的全合成。
2-乙烯基吲哚10，可以由吲哚9经过三步标准的操作过程，以63%的总收率制备得到。随后，在催化剂3的作用下，与炔丙醛发生有机催化级联反应，高效地获得97% ee的关键中间体11。接下来，再经过额外的八步反应，即可完成天然产物Strychnine的全合成。从吲哚化合物9开始，总合成步骤为12步。这是非常简洁的，足以进行较大规模的合成应用。
接下来，作者从上述制备得到的化合物12出发，经过TFA和苯硫酚处理，脱去PMB保护基，同时烯烃异构化为共轭结构，得到不饱和羧酸酯17；再与烯丙基溴化物发生N-烯丙基化，转化得到乙烯基碘代物19；最后发生一个分子内的Heck偶联环化，总合成步骤为10步，完成(-)-akuammicine的全合成。
随后，作者继续完成两个天然产物的合成。此次仍以吲哚9为起始物，经过三步反应转化为N-苄基保护的吲哚20；接下来，使用ent-3进行催化，制备得到21；接着，通过Wittig反应、脱保护、N-烯丙基化，转化为乙烯基碘化物23；进一步，通过Heck反应，分子内偶联，得到四环化合物24；再通过钯催化加氢，即可制备得到(+)-aspidospermidine；该化合物经过Swern氧化，转化为环亚胺25，再经过丁基锂处理，引入甲氧基羰基，合成(+)-vincadifformine。
另外两个天然产物，使用ent-21为关键中间体，经过一步反应脱去Boc，同时发生Wittig反应和环胺化，转化为四环26；接下来，使用光气-甲醇在烯丙基胺引入甲氧基羰基，再经过钯催化加氢，制备不饱和羧酸甲酯27；随后，经过[4+2]环加成反应，转化得到化合物28；进一步转化，即可完成(-)-kopsinine的全合成。
(-)-kopsinine在盐酸高温处理下，自身发生开环和在环化，可以制备(-)-kopsanone化合物。
作者使用天然启发的方法，完成了六个结构复杂天然产物的全合成，合成路线简短高效，确实是不可多得的优异全合成方法。
从上述图表可知，以共同的关键中间体1开始，六个复杂的天然产物，只需额外不多于八步反应，即可完成全合成，大部分收率都是不错的。
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