方法｜余金权《Science》：互变异构体配体导向C-H羟基化

引言

第一作作者是Zhen Li和Zhen Wang

通讯作者是Jin-Quan Yu（余金权）

该研究报道了作者开发了一类新型的互变异构配体，可以高效地导向进行芳基C-H活化羟基化：

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 简介

芳烃化合物羟基化，在有机合成中，具有重要的应用价值。

在生命系统中，单加氧酶催化芳基C-H键与分子氧的羟基化。

虽然醇和烯烃的需氧氧化和利用有机金属配合物和过氧化物作为氧化剂的催化C-H羟基化也得到了广泛的研究，但过渡金属催化剂用于分子氧C-H羟基化的研究取得进展有限。

迄今为止，研究的方向是了解L2Pt(II)-Me2与O2的反应性。在一个特别具有启发性的例子中，一个三齿配体支撑的Pt(II)-烷基配合物与O2反应生成Pt-OOH物种，可能是导致C-O键的形成的关键

尽管Pd(II)烷基化合物可以与氧分子通过自由基链机理进行反应。Mirica和同事最近公布了一种有机金属模型，该模型表明由一个三齿配体支撑的Pd(II)烷基物种可以激活氧气。

电子顺磁共振(EPR)和质谱支持双电子氧化合成的Pd(II)烷基配合物假说，形成Pd(III)烷基(OO·)和随后的Pd(IV)烷基(OOH)物种。然后这种物质氧化另一种Pd(II)配合物，得到两分子Pd(IV)(OH)，进行C-O还原消除。

尽管这些研究表明了Pd(II)配合物活化O2的可行性，但将这一基本步骤与C-H活化结合以关闭催化循环仍然是一个巨大的挑战。

一个可行的催化体系需要一个配体，它必须与所有关键的基本步骤相容:激活合成相关底物的C-H键，被O2氧化，以及随后的C-OH还原消除。

Vedernikov和同事观察到一个有趣的Pd(II)催化的以O2为氧化剂的苯基C-H键乙酰氧基化反应。虽然这种反应仅限于喹啉导向的环钯化过程，但这种乙酰氧基化反应为研究Pd(II)物种活化O2提供了一个替代体系。我们观察到一个由Pd (OAc)2盐催化的需氧芳基C-H羟基化的单一例子：

然而，该方案的范围仅限于苯甲酸，在某些情况下，甚至需要使用5 atm的O2来达到合理的反应活性。由于缺乏配体和明确的催化剂，对该反应机理的进一步改进的努力一直是徒劳的。

作者在过去数十年，开发来多种配体，可以促进Pd催化C-H活化反应。然而，没有一种配体适用于氧化羟基化反应中。

基于上述对O2活化机理的研究以及作者之前对C-H活化中配体的理解，作者认为具有单一配位模式的传统配体不可能同时适应两种类型的反应。

由于吡啶基最近被确定为裂解C-H键的有效配体，因此我们旨在设计一种双功能互变异构体配体支架，可以在吡啶和吡啶配位模式之间切换，可能利用一个配体基序(吡啶酮)促进C-H活化，另一个配体基序(吡啶)促进O2活化：

为此，作者报告了一种带有双齿吡啶-吡啶酮配体的Pd(II)催化剂的设计，使芳香和杂芳羧酸C-H羟基化：

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设想与探索

最初的实验，是由作者之前发现的Pd(OAc)2催化苯甲酸与氧气发生邻C-H羟基化开始。

配体的缺乏和明确的催化剂结构极大地阻碍了作者推进机制理解和进一步设计优越催化剂的努力。近年来在Pd催化C-H活化反应中几种配体的发展，使我们将重点放在原先不反应的杂芳酸的C-H羟基化配体设计上。

虽然之前开发的配体都没有显示出与O2的反应活性，但我们对之前的观察结果很感兴趣，即吡啶酮配体作为内部碱可以加速碳氢化合物的活化。因此，我们开始使用一种异烟酸底物1来研究各种吡啶酮配体的配体效应，这种异烟酸底物之前在无配体条件下没有反应性。不幸的是，没有期望的产物观察到与广泛的配体

因此，作者推断，有效的配体必须具有双重功能:消除杂环配合物的抑制作用，加速C-H活化步骤，同时促进Pd(II)被O2氧化为Pd(IV)， Mirica和同事在含双齿吡啶配体的有机金属模型中证明了这一点。

因此，我们开始探索含有吡啶和吡啶酮的双齿配体，这些配体可能满足这些标准，与L, x型配位结合吡啶作为一个内部协同金属脱质子(CMD)活性碱C-H裂解和L,L型配位结合羟基吡啶镜像Mirica的氧活化方法。

合成了多种能与Pd(II)形成五元金属环的吡啶-吡啶酮配体，并在标准条件下进行了测试：

虽然这些配体的L,L-或L,X型配位基都是可能的，如相应配合物的合成所示，比较密度泛函理论(DFT)对Pd-配体螯合物的分析表明，在反应温度下，六元金属环的L,X配位模式比五元金属环的配位模式低1.6 kcal/mol，更容易形成。

这一推理促使我们制备了双齿吡啶-吡啶酮配体，形成六元金属环，从而降低了L,L-和L,X型配位模式之间的能垒转换（L26 to L45）。虽然吡啶环的电子调整影响了反应活性(L28到L32)，但在苄基位置的取代更大幅度地提高了产率。配体L40含有苯基取代基，产率为55%。带有环己基的配体L42进一步将产率提高到72%。

大量取代基的存在可以通过Thorpe-Ingold效应增强结合，如L42所示。该反应也可以使用空气进行，尽管产率较低。

结果表明，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)是该转化的最佳溶剂，1,4-苯醌(BQ)作为添加剂进一步提高了产率：

经过探索，发现Pd(OAc)2为最佳催化剂：

苯醌对反应对影响：

没有苯醌时候，反应也可以进行，但是收率较低；当其用量达到1当量时，收率提高酯72%；进一步的，在1.5当量苯醌时，分离收率达到了72%；然而，进一步提高其用量到两个当量时，反应收率有所下降，为67%。

因此，其适宜用量应控制在1-1.5当量为宜。

随后，作者进一步筛选了多种类型的苯醌：

结果表明，具有单叔丁基取代的苯醌Q3最佳，不仅取得了较好反应收率，并且具有较高的转化数

进一步研究：

发现，氧气是发生该反应的必备条件，说明产物的羟基来自分子氧

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适用范围

研究获得最佳反应条件后，作者开始将该方法进行底物适用性研究：

由结果可知，异烟酸，烟酸和吡啶甲酸及其多种类型取代衍生物，都可以制备得到相应的羟基化产物，反应具有良好的定位效应，反应收率良好

随后，尝试了其他含杂芳环的芳香化合物，也都取得了令人满意的反应结果

进一步的，作者对产物进行应用：

结果表明，产物可以顺利进行后续的多种官能团化与转化

随后，作者再次对芳香化合物进行选择性C-H羟基化研究：

结果可知，该反应具有非常好的区域选择性，芳基羧酸对羟基化具有良好的定位导向作用，反应选择性好。

接下来，作者进一步研究该反应的应用：

结果表明，该反应适用于结构复杂化合物的芳基羧酸邻位选择性羟基化，可以高效、简便地获得多种衍生化产物，对于复杂化合物的多样性研究，具有非常有意义的帮助。

评述

作者结合自身在C-H活化领域的研究成果，以及前人在芳烃羟基化研究的发现，开发了一种可互变异构的配体，具有活化C-H键以及进行羟基化的双重作用，突破性地解决了芳烃羧酸邻位羟基化的问题

相信，在不久的将来，还可以对其他C-H键进行选择性羟基化，不对称羟基化。这些进展，对于有机合成、药物化学、农药化学等领域，将会是突破性的。

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