该研究报道了合成1,2-二官能化双环[1.1.1]戊烷以模拟邻位/间取代芳烃的多功能平台的开发：富含C(sp3)的结构，其中古老的苯环被饱和的生物同位异构体取代，已经开始迅速地出现在专利文献、化合物库和药物化学策略工具箱中。与母体苯环相比，这些三维基团通常表现出更好的生物活性、物理化学性质和代谢特性。
这些独特的特性鼓励了包括辉瑞/斯克里普斯团队在内的一些学术和工业团体实现这些小结构的功能化。作为这些生物同位异构体的一个子集，双环[1.1.1]戊烷(BCP)核已被广泛研究和证明可以作为有价值的苯环替代物。
据“药库”不完全统计，已批准的含邻二取代苯体系的药品约有100种，含间二取代苯体系的药品约有50种。
通过查阅文献，作者发现桥头堡官能团(bridgehead functionalizations)，即模拟苯环的取代，是迄今为止最容易实现的
最近，Mykhailiuk和同事报道了双环[2.1.1]己烷的合成，这是邻位二取代苯的饱和生物同位体的第一个例子。相反，对于1,2-二官能化的BCP骨架的合成，在文献中仍然存在空白，这些骨架可以作为邻二或间二取代苯
作者偶然发现了Schlüter在1995年发表的一篇论文。在那篇文献的报告中，作者合成了在侧链上带有甲氧基甲基(MOM)保护羟基的[1.1.1]戊。受此未探索的先例的启发，并利作者以前开发的交叉偶联反应制备羧酸(通过脱羧功能化)的方法，我们报告了一个开发的平台，合成1,2-双功能化的双环[1.1.1]戊烷，分三步合成：
为此，研究从优化Schlüter的合成序列开始，得到化合物1，五步合成得到36%的收率
在有化合物1的情况下，通过自由基去功能化、脱碘和氯乙酸交换三步即可制备出结构块2(总收率18%;图2 b)
该化合物具体的合成过程，如下图所示：
化合物2之所以被选中是因为它具有多种合成功能。的确，醇3、羧酸4和胺5很容易从2中分别一步、二步和三步得到(图2C)。
随后，作者对[1.1.1]戊烷1侧链进行功能化：
研究反应的转化应用。首先，由化合物2合成sonidegib生物等甾体：上述所有化合物，都是从结构块2或3开始，经过5-10步反应制备获得的，总收率在10-45%之间。
作者通过使用相似的合成序列以不同的操作顺序合成若干生物同位异构体及其反向类似物，证明了该平台的多功能性：从上述例子，可以看到作者开发的该方法，可以高效地构建多种生物类似药物。超临界流体色谱(SFC)用于对映异构体的分离，当药物含有额外的手性中心时，非对映异构体也被分离获得。
使用四种不同的生物测定方法分别测试所有制备的生物同分异体，提供有关亲脂性(摇瓶log D [SFLOGD])、动力学水溶液溶解度(KS)、渗透性(Ralph Russ犬肾[RRCK])和代谢稳定性(人肝细胞稳定性[HHEP])的数据。在图3中总结的结果提供了一些关于BCP片断在药物开发项目中可以发挥作用的提示。对于获得的大部分分析数据，似乎BCP同位异构体的表现与已知的药物化合物相似;然而，BCP提供了已知药物化合物中未观察到的三维水平，这可能对这些化合物的水溶性有很大影响。对于在生理pH(7.4)下保持中性的化合物，与已知药物化合物相比，生物同位异构体的溶解度增加。然而，对于在生理pH值下带电的生物同分异构体，在溶解度方面并没有多大优势。然后，研究人员转向合成阿西替尼生物同分异构体20，这是一种VEGF激酶抑制剂，在桥头堡位置有一个硫(图4A)。从乙酸酯2开始，通过九个步骤得到所需的生物等甾体，产率为4.7%。SFC分离后，获得BCP生物等同异构体(+)-20和(-)-20的IC50值，并与阿西替尼进行比较(图4 A和B)不幸的是，阿西替尼最有效的BCP等距(−)-20的活性比阿西替尼低250倍(−)-20的晶体结构(确认为S异构体)和分子模型被用来更好地了解阿西替尼BCP同分异构体(+)-20和(−)-20的结合模式。[分子建模使用Glide进行对接，使用Jaguar进行应变计算]。Glide分子模型接提供了S-异构体更接近酰胺基阿西替尼取向的姿态。S-异构体的酰胺和酶的极性基团之间的氢键的潜力可以解释为什么S-异构体比R-异构体更有效。与小分子晶体结构相比，Glide -dock的S-异构体具有约1.1 kcal/mol的构象应变，而Glide -dock的R-异构体具有约3.7 kcal/mol的构象应变。备用位姿S等距应变约为0.4 kcal/mol。由于阿西替尼的邻位取代苯甲酰胺和同位异构体的α-取代BCP酰胺之间的构象差异，阿西替尼和S-同位异构体之间250倍的效价差异并不意外。阿西替尼的苯基与BCP等偏异构的主要区别之一是环上相邻取代基之间的扭转角。在阿西替尼中，角度为0°，等线角为67°在此，作者公开了一个有用的平台的开发，解决了长期以来获取可作为邻位取代和间位取代苯类似物的1,2-二官能化双环[1.1.1]戊烷构建块的挑战。
本站仅提供存储服务，所有内容均由用户发布，如发现有害或侵权内容，请
点击举报。
