方法学｜谭斌《JACS》不对称Paal-Knorr反应

引言

第一作作者是Lei Zhang

通讯作者是南方科技大学谭斌（Bin Tian）教授

该研究报道了通过手性膦酸，实现催化不对称Paal-Knorr反应，制备高轴手性的芳基吡咯化合物：

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 简介

吡咯是一类重要的杂环化合物，是生物活性化合物的关键结构基序，也是天然产物合成和材料科学中的重要组成部分。这些化合物的合成一直是合成化学中最重要的研究领域之一，人们开发了许多方法。

吡咯结构最常见的合成方法之一是Paal - Knorr反应：1,4-二酮与伯胺或氨反应经酸介导的脱水环化反应转化为吡咯。

迄今为止，没有催化不对称的Paal-Knorr反应的报道，这主要是因为吡咯上缺乏固有的手性。谭斌课题组质疑在反应过程中形成手性吡咯是否可行。

鉴于这些疑惑和尝试，作者报道了酸催化不对称Paal - Knorr反应，用于轴向手性芳基吡咯的不对称选择性合成

轴向手性联芳基化合物广泛存在于生物活性化合物、天然产物和材料中，并在作为手性配体或有机催化剂中发挥重要作用。

由于这种结构基序的重要性，近年来对联芳基支架的催化对映选择性构建进行了深入的研究，并取得了较大的进展。

与之形成鲜明对比的是，尽管它存在于天然产物(Marinopyrrole, Murrastifoline F)，抗艾滋病毒抑制剂(PBO)中，以及最近作为不对称加成反应的手性配体中，但轴向手性芳基吡咯的不对称合成在很大程度上仍未被探索

为了解决这个问题，我们设想了手性磷酸(CPA)，它在过去的12年里已经成为各种反应的强大的有机催化剂，在Paal - Knorr反应机理研究的基础上，可能能够通过加速分子内亲核加成形成半氨基，从而选择性地促进这种转化。

受不对称菲舍尔吲哚化（Fischer indolization）研究的启发，作为我们对不对称手性化合物结构和磷酸催化研究兴趣的一部分，我们在此描述研究结果。通过不对称Paal - Knorr吡咯合成，首次实现了磷酸催化的轴向手性芳基吡咯的不对称选择性合成。

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探索与优化

作者以1,4-二酮1a和2-叔丁基苯胺2a为底物模型，10 mol%手性膦酸为催化剂，尝试该反应：

使用(R)-C1为催化剂，在四氯化碳中，室温反应，收率达到94%，产物轴手性为-68% ee；随后，继续尝试了剩下九种手性膦酸，所有的膦酸对反应都给出了优秀都产率，但是反应都对映选择性各不相同。当使用手性膦酸(S)-C3时，对映选择性最好，为72% ee

随后，作者尝试了该反应在二氯甲烷、甲苯、环己烷和甲醇中进行，结果发现甲苯很环己烷中收率略有下降，对映选择性降至61% ee；二氯甲烷中，收率和对映选择均明显下降；使用甲醇为溶剂时，不仅反应收率降至57%，对映选择性变为-52%

接下来，作者通过降低反应温度，在零度进行反应，发现反应产率和对映选择性均有所降低；随后，尝试通过加入无水硫酸镁，收率和对映选择性得到部分提升；进一步加入Fe(OTf)3时，收率与对映选择性得到进一步提高，收率为85%，对映选择性为88%；最后，使用四氯化碳和环己烷的混合溶剂，反应收率提高至95%，以及96% ee。

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底物拓展

获得该反应的最佳条件后，作者进行底物适用性研究：

结果可知，芳环上无论是钝化芳环的卤代、强吸电子的三氟甲基取代，或者无取代、甲基取代，都可以高收率和优秀对映选择性地获得相应的三取代轴手性芳基吡咯衍生物

二酮中羧酸酯基进行了更换，对反应的收率和对映选择性几乎没有影响

萘环或噻吩环取代的二酮，反应效果也很好

随后，作者尝试了不同的胺类化合物：

结果可知，芳胺上卤代、硝基取代、烷基取代、芳基取代或者羧酸酯基取代，反应都可以顺利进行，反应收率高至优秀，轴手性也保持优秀的选择性。

作者尝试了克级反应，以及轴手性膦化合物的制备：

克级反应表明，该反应具有放大应用价值

手性膦化合物的制备，虽然收率略低，为41%，还是保持了较好的对映选择性88% ee，进一步经过重结晶，可以获得单一构型的膦化合物

前面可知，溶剂对反应的对映选择性具有非常的影响，作者进行了相应的尝试：

结果，更换环己烷为乙醇后，产物对映选择性均发生了反转，获得了反轴手性的化合物。

使用同一种手性膦酸，只需要更换溶剂，即可高效地制备另外构型的目标化合物，这是一种非常高效的方法

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反应机理

最后，作者对反应的历程提出了可能的一个过程：

评述

Paal-Knorr反应作为合成吡咯和呋喃的有效反应，通常而言，这个反应是没有必要开发不对称合成的必要的，因为吡咯、呋喃上不存在手性中心

作者突发奇想地将手性建立在轴上，使得该反应可以进行催化不对称合成
这样的突破研究，非常值得提倡和学习

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