【全合成】两小时完成！Safinamide

引言

作者开发了两个小时、总共四步反应合成抗帕金森药物沙司酰胺甲烷磺酸盐，总收率64%

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简介

合成有机化学家的重要任务之一是制备具有潜在治疗作用的有机化合物，用于治疗一系列疾病。

在2019冠状病毒病全球卫生危机的影响下，此类努力得到了加强。寻找新的治疗靶点的努力达到了顶峰，与此同时，用于治疗疾病的药物供应也出现了新的需求

在此背景下，学术界的合成化学家可以通过开发创造性的合成方法，在尽可能短的时间内制备有机分子作出贡献。由于大流行，节省时间至关重要，因为快速合成有助于降低成本，加快生物特性的研究，并确保为医学界提供可用性

帕金森病是一种影响中枢神经系统的慢性进行性退行性疾病。Newron Pharmaceuticals S.p.A.和Zambon S.p.A.共同研发的抗帕金森药物Safinamide甲磺酸酯（甲磺酸沙芬酰胺），于2015年获欧洲药品管理局批准，两年后获美国食品和药物管理局批准。

帕金森病是第二常见的神经退行性疾病，影响全世界1-2%的65岁以上人群。这种疾病的运动症状与多巴胺能神经元的缺失以及由此导致的多巴胺产量的减少有关。甲磺酸沙芬酰胺(1)可单独使用或与其他药物如L-DOPA联合使用，用于治疗运动并发症(帕金森病的运动波动和运动障碍)。它被认为是一种稳定且患者耐受性良好的化合物。

化合物1通过抑制B型单胺氧化酶(MAO-B)起作用，这是一种负责催化单胺神经递质氧化脱氨的酶，调节大脑和外周组织中这些化学物质的细胞内浓度。人的大脑中MAO-B的表达水平随着年龄的增长而增加，导致多巴胺代谢的增加，从而导致过氧化氢的过量产生。抑制MAO-B可能会降低多巴胺的代谢降解，并降低脱氨反应释放的有害副产物的浓度

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合成分析

早期的合成：

Pevarello和同事在1998年完成了化合物1的全合成，他们仅考虑还原性胺化和甲烷磺酸盐的生成，它们的产率为45%。完成反应需要大于19小时

另一方面，三步工业路线的全球产率较高(70%)。然而，从绿色化学的角度来看，它需要使用高能条件(在甲苯中回流)，使用爆炸性氢(在5.0 bar)，以及相对较长的反应时间(前两步10小时)。

2014年，Reddi等报道了从苄基缩水甘油醚开始，分11步完全合成safinamide，在这条路径中总收率仅为13%，两个功能基团的保护和去保护需要大量的步骤。此外，将苄醇转化为碘化物衍生物作为一个更好的离去基，需要使用三苯基膦(Ph3P)，这是一种大分子质量试剂，不包含在产品的结构中，因此损害了原子经济性。

最近，Park和合作者报道了一个safinamide的合成方法：从4-羟基苯甲醛(2)开始的总收率为45%。Park路线通过避免使用保护基团和只需要一个官能团的相互转换(还原胺化)来获得目标化合物，最大限度地减少了Reddi路线遇到的问题。尽管工业路线和Park合成路线相当简洁，但应用绿色化学和时间经济的原则，通过一个更可持续、更快速的方法来获得化合物1是可能的

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合成

接下来，作者进行相应的合成：

首先，4-羟基苯甲醛2和3-氟苄基溴3进行亲核加成。经过条件筛选，发现以DIPEA为碱，无溶剂条件下，于70摄氏度反应25分钟，可以获得86%的目标化合物

随后，引入手性胺片段：

作者发现，同样是以DIPEA为碱，化合物4和2-氨基乙酰胺盐酸盐5进行缩合，随后再经过氰基硼氢化钠进行还原，两步反应，总共需要35分钟，以66-69%的收率获得所需的手性氨基酰胺6

最后，经过设计与探索：

完成了目标化合物甲磺酸盐1的合成

首先，酚2和苄基溴3在DIPEA作用下，微波反应25 min，得到中间体4，无需分离

加入2-氨基乙酰胺盐酸盐5和甲醇溶剂，继续微波反应15分钟，转化为亚胺中间体

随后，加入氰基硼氢化钠，微波20分钟，还原得到胺6

最后，在乙酸乙酯中，与甲磺酸成盐，经过滤即可获得纯度良好的目标化合物1

四步反应，总收率64%！

总结

作者完成了抗帕金森药物沙芬酰胺甲磺酸盐的合成，合成时间为2小时，分4步，总收率为64%。前三步采用微波辐照，采用一锅方式。采用绿色溶剂甲醇和乙酸乙酯。因此，在时间经济性和绿色化学原则方面，我们的方案提供了一个有吸引力和简单的途径，抗帕金森药物甲磺酸沙芬酰胺(1)可以在相对较短的时间完成合成

化解 chem，一起全合成