基因疗法再遇挫：最安全的AAV基因治疗致两名患者死亡

Audentes Therapeutics 进行的一项临床试验中，接受了高剂量基因治疗后，2020年6月23日发生了第二例死亡，患者因严重细菌感染和败血症而死亡。

2020年5月Audentes表示，X连锁肌小管肌病（X-linked Myotubular Myopathy XLMTM）的一名患者接受名为AT132的基因疗法治疗后死亡。该患者是接受较高剂量AT132的三名患者之一，死于败血症。死亡的两名患者有肝脏疾病史。Audentes Therapeutics开发的AT132的基因疗法旨在治疗X连锁肌小管肌病，该罕见病由单基因突变引起。AT132的关键研究始于2017年，AT132基因疗法使用AAV8载体递送肌管蛋白1（myotubularin 1）基因拷贝，补充功能缺失的基因。在这之前，该种疗法总体上是安全的。于是研发人员测试了更高的基因疗法剂量，旨在提高治疗效果。高剂量对于神经肌肉疾病特别重要，因为需要更多基因拷贝通过血液循环到达靶向组织。Audentes此次所用的高剂量是基因治疗中的最高剂量：每千克体重300万亿个基因组拷贝。Audentes公司曾于2019年12月被日本Astellas Pharma公司以30亿美元的价格收购。该药原本打算在今年提交治疗方案，期望年底获得批准，但是计划现在被搁置。近年来，基因治疗迅速发展，按下刹车键的事件是1999年美国一位名叫Jesse Gelsinger的18岁患者在腺病毒基因治疗的临床试验中不幸去世，该实验利用弱化病毒递送鸟氨酸氨基甲酰转移酶进入人体，几天后Jesse因为严重免疫反应导致多器官衰竭死亡，这给最初的乐观前景浇了一盆冷水。2018年，基因疗法开拓者Jim Wilson教授对该方法表示担忧，他指出将剂量推得太高可能会导致安全问题。Wilson团队在Human Gene Therapy 杂志上发表了一篇题为Severe Toxicity in Nonhuman Primates and Piglets Following High-Dose Intravenous Administration of an Adeno-Associated Virus Vector Expressing Human SMN 的文章，指出了使用高剂量基因疗法的动物会导致肝脏和神经系统损伤，并呼吁研究人员进行更多监测。