DNA同源重组修复(Homologous Recombination Repair, HRR)是DNA双链损伤的重要修复方式。HRR是一条涉及到多个步骤的复杂的信号通路,其中关键蛋白为BRCA1和BRCA2。如果BRCA基因出现突变导致BRCA1和BRCA2蛋白失去功能,就会引起HRR功能异常(Homologous Recombination Deficiency, HRD)[1][2]。另外,其它HRR相关基因,如 PALB2, CDK12,RAD51, CHEK2, ATM等发生突变、或BRCA1基因启动子发生甲基化、以及其他暂未明确的原因,都会引起HRD,导致基因组不稳定 [3]。
图1:HRD发生原因
HRD是肿瘤组织的一个常见特征,目前正广泛受到临床关注,因其与DNA交联剂(如铂类药物)以及聚ADP核糖聚合酶抑制剂(Poly ADP-ribose Polymerase inhibitors, PARPi)的敏感性有关。PARP抑制剂的作用机理是基于DNA修复损伤机制,通过抑制DNA修复蛋白结合,并使PARP从DNA缺口处解离,阻断后续的单链DNA修复过程。PARP抑制剂是第一种成功利用合成致死概念获得批准在临床使用的抗癌药物。在细胞内,如果PARP功能被抑制就会导致DNA单链断裂的积累,进而会导致DNA双链断裂。而如果细胞发生BRCA1/2基因突变或HRR通路其他基因突变,就会引起HRD,从而诱导肿瘤细胞凋亡。
图2:PARP抑制剂合成致死原理
从作用机理而言,有同源重组缺陷(HRD)的肿瘤细胞对铂类药物或PARP抑制剂更敏感,如奥拉帕利。目前公认的、证据最全的HRD生物标记物是胚系BRCA1/2致病突变(gBRCA1/2),FDA已批准Myriad的胚系BRCA1/2检测来指导卵巢癌的靶向治疗(奥拉帕尼)[4]。然而,仅仅用BRCA1/2作为HRD的划分标准是不足够的,因为HRR涉及的基因已知的就已多达数十个,这些基因的异常也可能导致HRD表型。Pennington et al对390例卵巢癌的13个HRR相关基因进行胚系和体系突变测序,发现携带胚系或体系HRR相关基因突变的患者和铂类治疗敏感性以及良好的预后具有高度相关性[5]。为此,Turner和Ashworth等学者提出“BRCAness”的概念,描述无BRCA突变,但具有和BRCA突变肿瘤类似表型的HRD[2][6]。因此HRD的检测需要综合BRCA1/2和其他HR相关基因的检测,以更有效地筛选铂类/PARPi适用人群。
目前已证实HRD可致“基因组疤痕”现象(genomic scars),包括基因组杂合性缺失(Loss of Heterozygosity,LOH)、端粒等位基因不平衡(Telomeric Allelic Imbalance,TAI)、大片段迁移(Large-scale state Transition, LST)等。FDA获批的Myriad’s myChoice HRD检测综合LOH、TAI、LST等进行评分,分值≥42分或BRCA突变者定义为HRD阳性。
图3:基因组疤痕
HRD状态判断方法:
备注:目前HRD评分正在进行中国人群的临床试验,因此评分阈值仅供参考。
初治的晚期卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌患者;
复发的晚期卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌患者;
HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者;
转移性胰腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌患者;
BRCA1/2阴性的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌等实体瘤患者;
有家族性遗传性肿瘤高风险、符合遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征、林奇综合征等遗传综合征检测标准的健康人群。
备注:具体送样要求请咨询当地销售。
联系客服