从抗癫痫治疗联合用药原则，看新机制抗癫药物的选择

吡仑帕奈将开启癫痫联合治疗的新时代。

全球癫痫患者约有5000万，其中有将近20%的患者在中国^[1]。目前，癫痫有多种治疗方法，但药物治疗依然是目前首选，也是最重要、最基本的治疗方法^[2]。

选择不同作用机制的药物是合理联合治疗

的重要内容

众所周知，初始抗癫痫药物（AED）单药治疗的效果并不能100%满足控制发作或无发作的治疗需求^[3,4]。有研究显示，初始单药治疗失败后，与单药替换治疗和单药增加剂量相比，早期联合治疗更有可能获得癫痫无发作^[5]。近年来，联合治疗的比例逐渐增加，在治疗获益上也备受青睐^[6]。

中国癫痫指南推荐单药治疗没有达到无发作时进行联合治疗。同时，在2007年以后，指南指出，部分专家认为在第1种抗癫痫药物失败后，即可考虑合理的联合治疗^[2]。

所谓合理的联合治疗，是指选择不同作用机制、疗效协同增强、无相互作用，副作用无协同增强或叠加作用的药物进行联合。其中，选择不同作用机制的药物是一个关键的环节^[2]。

新型抗癫痫药物用于联合治疗更有优势

自1857年溴化物问世以来，癫痫的药物治疗取得巨大进展，各种抗癫痫药物陆续登场。抗癫痫药物不断更新换代，为临床医生治疗癫痫提供了多种选择^[7]。

基于导致神经元异常放电的机制，AEDs主要可以分为：

• 阻断Na⁺通道类（如拉莫三嗪、奥卡西平、唑尼沙胺、拉考沙胺）；
• 阻断Ca²⁺通道类（如拉莫三嗪、唑尼沙胺）；
• 调节突触小泡糖蛋白2A介导的神经递质释放（如左乙拉西坦）；
• 激活K⁺通道类（如瑞替加滨）；
• 拮抗谷氨酸类（如拉莫三嗪、吡仑帕奈）；
• 增强γ-氨基丁酸(GABA)活性类（如噻加宾）^[2,8]。

但是传统AED用于联合治疗具有很多局限性，比如作用机制有限且重合，治疗指数窄，多为肝酶诱导剂或抑制剂等。而新型AED具有不同的作用机制，耐受性更好，治疗指数更高，具有更好的药代动力学特征以及较轻的全身副作用，且研发最初即是联合治疗，治疗效果经过严格的临床检验，因此用于联合治疗更具优势^[9]。

吡仑帕奈是全新机制的第3代抗癫痫药物

吡仑帕奈作为一种全新机制的AEDs，通过与突触后膜上的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸（AMPA）受体非竞争性结合，抑制谷氨酸诱导的过度神经传递，从而发挥抗癫痫作用。吡仑帕奈是目前FDA（美国食品药品监督管理局）批准的首个且唯一非竞争性AMPA受体拮抗剂^[10,11]。

AMPA受体是离子型谷氨酸受体的一种，也是吡仑帕奈的关键作用靶点。吡仑帕奈与竞争性AMPA受体拮抗剂相比具有绝对优势——不受高水平谷氨酸的影响^[12,13,14]。

吡仑帕奈机制独特，循证证据充分，在用于成人难治性癫痫的联合治疗时获得2018年美国神经病学会（AAN）和美国癫痫协会（AES）指南的A级推荐^[15]。

目前，吡仑帕奈在中国已获批用于成人和12岁及以上儿童癫痫部分性发作患者（伴有或不伴有继发全面性发作）的加用治疗^[16]。据悉，在欧美等国，吡仑帕奈也可应用于4岁以上局灶癫痫发作单药治疗的选择。吡仑帕奈将开启癫痫联合治疗的新时代。

参考文献：

[1]. 吕传真, 周良辅. 实用神经病学. 第四版. 上海科学技术出版社. 2014.

[2]. 中国抗癫痫协会. 临床诊疗指南. 癫痫病分册. 人民卫生出版社. 2015.

[3]. Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med. 2000;342(5):314-9.

[4]. Chen Z, Brodie MJ, Liew D, et al. Treatment Outcomes in Patients With Newly Diagnosed Epilepsy Treated With Established and New Antiepileptic Drugs: A 30-Year Longitudinal Cohort Study. JAMA Neurol. 2018 Mar 1;75(3):279-286.

[5]. Chi X, Li R, Hao X, et al. Response to treatment schedules after the first antiepileptic drug failed. Epilepsia. 2018 Nov;59(11):2118-2124.

[6]. Mäkinen J, Rainesalo S, Raitanen J, et al. The effect of newer antiepileptic drugs in combination therapy. Epilepsy Res. 2017;132:15-20.

[7]. Dieter Schmidt , Simon Shorvon. The End of Epilepsy? Oxford University Press. 2016.

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[13]. Rang HP et al. In: Rang HP, Dale MM, Ritter JM, eds. Pharmacology. 3rd ed. Churchill Livingstone. 1995:chap 1.

[14]. Hanada T, Hashizume Y, Tokuhara N, et al. Perampanel: a novel, orally active, noncompetitive AMPA-receptor antagonist that reduces seizure activity in rodent models of epilepsy. Epilepsia. 2011 Jul;52(7):1331-40.

[15]. Kanner AM, Ashman E, Gloss D, et al. Practice guideline update summary: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: Treatment-resistant epilepsy. Neurology. 2018 Jul 10;91(2):82-90.

[16]. 吡仑帕奈片说明书