丁 红1、窦 鑫2、David Wang3、刘慧慧4
1. 南京医科大学第二附属医院
2. 中国卒中学会SVN编辑部3. 美国圣约瑟夫医学中心Barrow神经病学研究所4. 苏州大学附属第二医院
2021美国新版卒中与短暂性脑缺血发作（TIA）二级预防指南在抗血小板药物的应用方面做了不少改动，在前言中就特别提出抗血小板药物几乎适用于所有缺血性卒中或TIA患者，但双联抗血小板药物治疗应短期且仅适用于具有一定指征的患者。2014年发布的卒中二级预防指南在14个方面就抗血小板药物的应用做了推荐，那么2021年发布的最新版指南，相较于2014版，在抗血小板药物治疗方面，有哪些变化呢？
首先，2021版的推荐级别与证据水平相较于2014版有所不同，2021版推荐级别改用“数字+字母”，证据水平增加了进一步解释。
2021新版指南与2014版指南在抗血小板药物治疗方面的对比（涉及14个方面）：一、颅内大动脉粥样硬化
其中第3、4项为新增推荐，基于THALES试验的发表，替格瑞洛首次做了有限度的推荐。此外，西洛他唑联合阿司匹林或氯吡格雷双联抗血小板治疗对颅内大动脉狭窄引起的卒中或TIA有预防作用，尽管证据水平是C。
Item #
COR
LOE
2021推荐
有无改变
2014
2021
2014
2021
1
I
1
B
B-R
由颅内大动脉50%～99%狭窄引起的卒中或TIA患者，阿司匹林（325mg/d）而非华法林可降低卒中再发风险及血管性死亡。
无
2
IIb
2a
B
B-NR
在30天内，由颅内大动脉严重狭窄（70%～99%）引起的卒中或TIA患者，90天阿司匹林联合氯吡格雷（75mg/d）可降低卒中复发风险。
无
3
2b
B-NR
患者在24小时内发生小卒中或TIA，且同侧颅内大动脉有>30%的狭窄,30天阿司匹林联合替格瑞洛（90mg, BID）可降低卒中复发风险。
新增
4
2b
C-LD
由颅内大动脉50%～99%狭窄引起的卒中或TIA患者，每日西洛他唑（200mg）联合阿司匹林，或联合氯吡格雷可降低卒中复发风险。
新增
5
IIb
2b
C
C-EO
由颅内大动脉50%～99%狭窄引起的卒中或TIA患者，下列抗血小板药物用法证据不足：氯吡格雷单用，阿司匹林联合双嘧达莫，替格瑞洛单用，西洛他唑单用。
新增
替格瑞洛单用
二、主动脉弓疾病
抗血小板药物应用的证据水平从A降到C。
Item #
COR
LOE
推荐
有无改变
2014
2021
2014
2021
I
1
A
C-LD
对于卒中或TIA合并主动脉弓粥样硬化斑块的患者，建议抗血小板治疗以防止卒中复发。
证据水平改变
三、小血管疾病引起的卒中
抗血小板药物应用的证据水平从A降到C，需要注意的是脑小血管病引起的卒中不一定是小卒中。
Item #
COR
LOE
推荐
有无改变
2014
2021
2014
2021
I
1
A
C-LD
对于脑小血管病相关的缺血性卒中患者，在二级预防中应用西洛他唑的有效性尚未确定。
证据水平改变
四、动脉夹层2021版指南对抗栓药物在夹层中的应用3个月以后没有规定期限。
Item #
COR
LOE
推荐
有无改变
2014
2021
2014
2021
I
1
A
C-EO
颅外颈动脉或椎动脉夹层所致的缺血性卒中或TIA患者，抗栓治疗至少3个月提示可有效预防卒中或TIA复发。
3～6月改为至少3个月
2a
B-R
发病在3个月以内的颅外颈动脉或椎动脉夹层所致的缺血性卒中或TIA患者，选择阿司匹林或华法林来预防卒中或TIA复发都是合理的。
新增
五、高凝血症
指南认为，在无其它病因的情况下，单一高凝血症抗血小板治疗即可。
Item #
COR
LOE
推荐
有无改变
2014
2021
2014
2021
2a
C-LD
对于缺血性卒中或TIA患者，在进行了全面的诊断检查没有发现栓子来源且既往无其他血栓史，如发现患者存在凝血酶原基因20210A突变、凝血因子Ⅴ莱顿基因突变或存在蛋白质C、蛋白质S或抗凝血酶Ⅲ缺乏，抗血小板治疗以降低卒中或TIA复发风险是合理的。
新增
六、抗磷脂综合症（APS）APS患者特别推荐单用抗血小板药。
Item #
COR
LOE
推荐
有无改变
2014
2021
2014
2021
I
1
B
B-NR
卒中或TIA患者发现有且仅有抗磷脂抗体但不符合抗磷脂综合症诊断标准的，推荐单用抗血小板药以降低卒中复发风险。
新增“单用”
七、颈动脉蹼
指南“首次”提出对该疾病引起的卒中首先应用抗血小板治疗，失败后可考虑CAS或CEA。
Item #
COR
LOE
推荐
有无改变
2014
2021
2014
2021
1
1
B-NR
对于缺血性卒中和TIA分布区存在颈动脉蹼的患者，如无其他可归因病因，推荐抗血小板药物治疗预防卒中或TIA复发。
新增
2
2b
C-LD
对于缺血性卒中分布区存在颈动脉蹼的患者，尽管进行了全面检查，但无其他可归因病因，如药物治疗效果差，可考虑颈动脉支架植入术或CEA，以预防缺血性卒中复发。
新增
八、纤维肌发育不良（FMD）预防FMD相关卒中首选抗血小板药物治疗。
Item #
COR
LOE
推荐
有无改变
2014
2021
2014
2021
1
1
C-LD
对于纤维肌发育不良（FMD）且伴有缺血性卒中或TIA病史患者，如无其他可归因病因，建议抗血小板治疗、血压控制和生活方式调整，以预防未来的缺血事件。
新增
2
2a
C-EO
对于伴有缺血性卒中或TIA病史的动脉夹层患者，如合并FMD，且无管腔内血栓的证据，应用抗血小板治疗是合理的，以预防未来的缺血事件。
新增
九、隐源性卒中（ESUS）指南指出，应用新型口服抗凝药或替格瑞洛预防隐源性卒中无效。
Item #
COR
LOE
推荐
有无改变
2014
2021
2014
2021
1
3：无效
B-R
对于ESUS患者，不建议直接口服抗凝剂以降低卒中复发风险。
新增
2
3：
无效
B-NR
对于ESUS患者，不建议使用替格瑞洛以降低卒中复发风险。
新增
十、烟雾病对于烟雾病引起的卒中，单用阿司匹林是目前指南推荐的药物治疗。
Item #
COR
LOE
推荐
有无改变
2014
2021
2014
2021
2
2a
C-LD
对于伴有缺血性卒中或TIA病史的烟雾病患者，抗血小板治疗，通常是阿司匹林单药治疗，预防缺血性卒中或TIA可能是合理的。
新增
十一、心瓣膜病推荐阿司匹林与华法林联用。
Item #
COR
LOE
推荐
有无改变
2014
2021
2014
2021
2
1
C-LD
对于机械性二尖瓣置换术前伴有缺血性卒中或TIA病史的患者，除华法林（INR目标值为3.0，范围2.5-3.5）外，建议服用阿司匹林（75-100mg/d），以降低血栓形成和卒中复发或TIA风险。
新增
十二、心肌病对于存在左室辅助装置（LVAD）的情况下，新版指南推荐阿司匹林可以与华法林联用。
Item #
COR
LOE
推荐
有无改变
2014
2021
2014
2021
2
2a
C-LD
对于使用左室辅助装置（LVAD）的缺血性卒中或TIA患者，使用华法林联合阿司匹林治疗有助于降低卒中或TIA复发风险。
新增
十三、脑血管延长扩张
Item #
COR
LOE
推荐
有无改变
2014
2021
2014
2021
1
2a
C-LD
对于存在椎基底动脉延长扩张、伴有缺血性卒中或TIA病史，且无其他归因病因的患者，抗血小板或抗凝治疗是预防缺血事件复发的合理措施。
新增
十四、抗血小板药物在卒中二级预防中的应用
Item #
COR
LOE
推荐
有无改变
2014
2021
2014
2021
1
I
1
A
A
对于非心源性缺血性卒中或TIA患者，首选抗血小板药物而非抗凝药物。这样可降低卒中风险及其它心脑血管事件，同时降低出血风险。
新增“降低出血风险”
2
I
1
B
A
对于非心源性缺血性卒中或TIA患者，每日阿司匹林50～325mg，氯比格雷75mg，或联合阿司匹林25mg和长效双嘧达莫一天两次均可用以预防卒中复发。
去除“起始疗法”字样
3
1
ASR
对于近期非心源性小卒中（NIHSS评分<3）或高风险TIA患者（ABCD2评分>4），阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗应早期启用（最理想的是在发病12～24小时内或至少7天以内）。双抗应持续21～90天，之后选用单抗，则可降低卒中再发风险。
天数改为21～90，旧版为21天
4
2b
B-RSR
对于近期（<24小时）的轻中度卒中（NIHSS评分<5）或高风险TIA患者（ABCD2评分>6），或症状性颅内外动脉狭窄>30%的患者，应用替格瑞洛联合阿司匹林30天可降低30天卒中风险，但会增加如脑出血之类的严重出血风险。
新增
5
IIb
2b
C
B-NR
如非心源性卒中或TIA患者发病时已经在服用阿司匹林，增加阿司匹林剂量或改用其它抗血小板药物的效果证据不明。
无
6
3：HARM
ASR
对于非心源性卒中或TIA患者，超过90天的双联抗血小板治疗（阿司匹林联合氯吡格雷）或三联抗血小板治疗会增加出血风险。
新增
注：2021版去除了阿司匹林联合氯吡格雷数年增加出血风险这一推荐总 结
1. 根据中国的CHANCE研究结果，对轻型卒中和高风险TIA的二级预防，双联抗血小板治疗（DAPT）早已在全世界推广，且在2014版指南中增加了该推荐。其效益后来由美国的POINT试验进一步验证。然而，新版指南推荐DAPT的持续时间为21～90天，之后选用单抗。从21天延长到了90天是因为POINT试验的持续时间，但是，很明显，DAPT在POINT试验中应用21天后出血事件增加（详见Circulation. 2019;140:658-664），这一点新版指南没有提及。
2. 新版指南在两处增加了替格瑞洛的使用推荐，均基于THALES研究（Acute Stroke or Transient Ischaemic Attack Treated With Ticagrelor and ASA for Prevention of Stroke and Death）的结果。THALES试验入组了颅内动脉粥样硬化患者（ICAS>30%狭窄）。在亚组中，替格瑞洛联合阿司匹林组的卒中复发率为9.9%，而阿司匹林组为15.2% （p=.016）。需要注意的是入组的ICAS患者中，事件不一定与ICAS有关。指南认为，ICAS 卒中和TIA患者如应用THALES方法需进行个体化双联抗血小板治疗。
对于近期（<24小时）的轻中度卒中（NIHSS评分<5）或高风险TIA患者（ABCD2评分>6），或症状性颅内外动脉狭窄>30%的患者，应用替格瑞洛联合阿司匹林30天可降低30天卒中风险，但会增加如颅内出血之类的严重出血风险；但是在伴有动脉粥样硬化的患者中，其出血风险较阿司匹林组并未明显增加。需要注意的是THALES试验入组的NIHSS评分比CHANCE和POINT要高2分。THALES试验显示，替格瑞洛（负荷剂量180mg，以后90mg，每天2次）和阿司匹林（负荷剂量300-325mg，以后75-100mg，每天一次）联合使用30天，在预防卒中复发方面略优于单用阿司匹林 （卒中复发率，5% vs 6.3%; P=0.004），但也与严重出血风险显著增加相关（0.5% vs 0.1%; P=0.001）。在DAPT组中，颅内出血也显著增加（0.4% vs 0.1%; P=0.01），且DAPT组因出血而停用治疗的患者明显增多（2.8% vs 0.6%; P<0.001），预防1个主要结局事件需要治疗的人数为92人，出现出血损害的人数为263人。从这些数据中可以看到，替格瑞洛联合阿司匹林的疗效微弱，但出血风险显著增加。新版指南提出需要对这种联用DAPT的治疗方案进行进一步研究，以充分评估获益和风险，并确定是否有一个特定的亚组最有可能获益。此外，与阿司匹林相较，单一使用替格瑞洛与心血管事件的减少无关。在临床方面，替格瑞洛联合阿司匹林或许可应用于那些对氯吡格雷无效的卒中患者中。
3. 新版指南去掉了下列2014版本的几项推荐：
阿司匹林及阿司匹林+长效双嘧达莫
选用抗血小板药物应个体化
抗血小板药联合抗凝药作用不明
阿司匹林在妊娠和哺乳期的推荐
二尖瓣疾病抗血小板药物的推荐
卵圆孔未闭抗血小板药物的推荐
就抗血小板药物在卒中和TIA二级预防的应用方面，新版指南似乎更为简单和精准化。但是，卒中人群的异质性，人种、遗传、代谢、生活方式等的个体化差异，使得指南的应用并不能使所有卒中人群获益。例如，对于正在服用阿司匹林的新发卒中患者，特别是合并有颅内外动脉狭窄或小卒中的患者，是否在联合氯吡格雷的同时，使用其它抗血小板药物替代阿司匹林？比如西洛他唑、替格瑞洛？对于同时合并有房颤、冠脉疾病的非心源性卒中患者，是否应用抗凝联合抗血小板治疗？例如，在COMPASS研究方案中，利伐沙班2.5mg BID+阿司匹林100mg QD较单纯抗血小板治疗能够降低联合心血管事件的复发。对于存在双抗或氯吡格雷使用指征的卒中患者，今后是否进行常规药物基因检测以决定能否应用氯吡格雷及其剂量？目前已经结束入组的CHANCE 2研究结果或许很快能够给我们答案。在下一版指南中，必然会有更为精准化的抗血小板药物管理推荐。
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