心脏骤停在不同方面影响着患者的发病率和死亡率。很少有干预措施被证明可以促进心脏骤停后自主循环恢复(ROSC)和改善远期预后。ROSC后发生缺血再灌注损伤会导致氧供需失衡。心脏骤停后会发生多种事件，包括兴奋毒性、线粒体功能障碍、氧化应激和炎症，这些均会导致持续性脑损伤和细胞死亡。由于复杂的病理生理变化是全脑缺氧缺血的基础，应对不同阶段的神经元病理性级联反应制定针对性神经保护策略，这可作为心脏骤停患者减轻继发性神经损伤和改善神经系统预后和生存情况的一种手段。在这篇综述中，我们探讨了多种药物在心脏骤停后损伤通路中的潜在作用。目前与损伤通路最相关的药物治疗包括美金胺、吡仑帕奈、镁、丙泊酚、硫胺素、亚甲基蓝、维生素C、维生素E、辅酶 Q10、米诺环素、类固醇和阿司匹林。
神经保护策略兴奋毒性、线粒体功能障碍、氧化应激和炎症都在心脏骤停后脑永久性损伤中发挥关键作用。针对神经元死亡级联反应中的不同通路进行多种药物类别的评估，结果各不相同。
美金刚胺
美金刚胺是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，在 NMDA 活化水平较高时显示拮抗剂活性增加，但在谷氨酸的生理水平下可允许正常 NMDA 受体活化。美金刚胺作为一种神经保护剂在临床前模型的潜力已经被认可。美金刚胺给药后显示BBB通透性降低，脑水肿和梗死体积缩小，这表明美金刚胺用于脑缺血的靶向治疗效果显著。美金刚胺还被证明可以显著改善缺血性卒中患者第 5 天的NIHSS评分并减少神经元损伤，还可促进中度创伤性脑损伤 (TBI) 患者的GCS评分更快恢复至正常。
吡仑帕奈
吡仑帕奈是一种AMPA受体拮抗剂，临床上用于难治性癫痫的发作。在一项小样本量研究中，8 名缺氧后超难治性癫痫持续状态（SE）的患者尽管接受了至少三种抗癫痫药和三种麻醉药治疗，但只有 6 名患者的SE成功控制。值得注意的是，其中 4 名患者恢复至意识清醒。在大鼠脑缺血模型中，吡仑帕奈治疗可减少脑梗死体积、小胶质细胞活化、脑水肿以及促炎细胞因子。最后，Chen等人观察到吡仑帕奈可减轻TBI引起的脑水肿、挫伤体积并改善粗大运动功能障碍，并抑制促炎细胞因子（如 TNF-α、IL-1β）的表达并增加抗炎细胞因子的水平（如 IL -10、TGF-β1)（通过ELISA检测）。因此，吡仑帕奈可通过 AMPA 受体以及抗炎活性介导以降低谷氨酸的兴奋毒性。镁
镁是一种内源性阳离子，有助于调控NMDA通道并抑制受体激活和钙离子内流。已针对镁应用于卒中人群的神经保护功能进行了广泛研究。关于镁作为神经保护剂的应用价值存在着不同的证据。
丙泊酚
丙泊酚是一种使用广泛、短效的镇静催眠剂，由于其起效迅速且能够快速穿过BBB，因此常用于ICU中。丙泊酚是一种GABAA激动剂和NMDA受体拮抗剂，还可以通过慢钙通道调控钙离子的流入。由于其多个作用靶点，丙泊酚可通过抑制兴奋毒性、降低脑需氧量和脑代谢以减轻神经细胞的代谢负担以保护神经。
硫胺素
硫胺素是 PDH 的辅助因子，心脏骤停后补充硫胺素水平可通过电子传递链恢复正常PDH。一项评估硫胺素补充剂对小鼠脑缺血模型死亡率和神经系统预后作用的研究显示，与安慰剂组相比，硫胺素补充剂组10 天存活率和 PDH 活性可得到改善。由于心脏骤停与感染性休克具有相似的病理生理学特征，因此硫胺素可能在心脏骤停后综合征中具有与感染性休克中类似的益处。
亚甲蓝
亚甲蓝在治疗神经退行性疾病、缺血性脑损伤和TBI方面的潜在作用受到了研究人员的广泛关注。亚甲蓝的神经保护特性是由于它能够穿透BBB并通过电子传递链携带电子。这可以促进有氧代谢并减少无氧糖酵解，从而增加氧耗以及ATP形成。在心脏骤停期间和之后立即发生的NO介导的血管过度舒张可能会通过降低灌注压来影响复苏的成功率。因此，使用亚甲蓝可以抵消NO介导的舒血管作用，可能会通过增加平均动脉压继而增加脑灌注压，这对于心脏骤停后的管理十分重要。
抗氧化剂
在心脏骤停期间，由于能量和氧储存的耗尽，全身性缺血导致细胞和组织损伤。尽管氧分压减低，但主要通过线粒体氧化磷酸化解偶联后产生ROS。复苏成功后，再灌注期间生成大量ROS，Kinuta等人证明在局灶性脑缺血后多种抗氧化剂的水平降低，如α-生育酚（维生素 E）、抗坏血酸（维生素 C）和泛醌 10（辅酶 Q10 (CoQ10)）。这些维生素可能通过中和 ROS 而在神经保护方面发挥作用。
维生素C
维生素C是一种有效的水溶性抗氧化剂。维生素C提供电子形成抗坏血酸自由基，这是一种自由基清除剂。脑损伤患者的抗氧化剂减少，血清维生素C 水平显著低于健康对照组。研究发现，维生素C水平与神经系统损伤的严重程度成反比。维生素 C 具有清除 ROS 的能力，因此可以减少脂质过氧化，维生素C可显著促进神经元儿茶酚胺的合成，它直接为神经分泌囊泡内的多巴胺β-羟化酶贡献一个电子，使多巴胺羟基化形成去甲肾上腺素。大脑中的去甲肾上腺素会增加觉醒并提高警觉性。
维生素E
维生素E是一种亲脂性抗氧化剂，主要作用是抑制脂质过氧化并终止多不饱和脂肪酸 (PUFA) 的氧化。这一功能对于确保细胞膜和依赖大量PUFA的系统（如中枢神经系统）的完整性至关重要。在大鼠研究中，Chen等人证明维生素 C 和 E 通过降低 NADPH 氧化酶活性来抑制氧化应激，并通过增加超氧化物歧化酶的激活来增加抗氧化剂的活性，以对抗脑缺血后的ROS。使用组合抗氧化剂可能会比单一抗氧化剂更有效地抵消的 ROS 水平增加带来的影响。
辅酶Q10
辅酶Q10（CoQ10）是一种脂溶性电子载体，在线粒体的电子传递链中发挥作用，并已被证明在神经退行性疾病中具有神经保护作用。在研究中，接受CoQ10的患者更有可能在 3个月时存活（P = 0.04）。根据GCS评分，幸存者的神经系统预后也有改善的趋势。此外，24小时内血清 s100 蛋白平均水平是神经元损伤的标志物，其在CoQ10治疗组中也显著降低，这表明心脏骤停后的神经元损伤减少。
抗炎药物
由于心脏骤停的炎症反应，复苏后时期也被描述为脓毒症样综合征。在心脏骤停后出现全身缺血状态时，大脑和各器官中自由基形成和氧化损伤迅速发展。与脓毒症一样，炎症反应在正常细胞失衡中起着重要作用，并进一步导致细胞死亡、功能状态恶化以及死亡率增加。用于靶向炎症细胞因子和炎症途径的药物可能有助于减轻再灌注损伤后可能出现的永久性损伤。
米诺环素
米诺环素是一种四环素抗生素，已在多种神经退行性疾病中显示出其神经保护特性。米诺环素的神经保护机制包括抗炎、抗凋亡和抗氧化。在一项针对426名急性缺血性或出血性卒中患者的meta分析中，与安慰剂组相比，米诺环素治疗组通过改善 NIHSS量表、改良Rankin量表和Bethel 指数评分显著改善了功能预后。
皮质类固醇
炎症通过刺激细胞局部反应和招募炎症细胞到缺血区从而介导持续的神经损伤。在心脏骤停后应用皮质类固醇具有多方面作用，包括通过抑制中性粒细胞迁移、抑制细胞因子释放、改善局部微血管通透性以及减少水肿来减轻炎症反应。在感染性休克等情况下使用皮质类固醇是有益的，并且由于感染性休克和心脏骤停二者之间炎症细胞因子谱的相似性，在心脏骤停后患者中应用皮质类固醇可能是同样有益的。然而，尚未有研究发现单独使用类固醇可完全减轻CPR 后再灌注相关炎症。
阿司匹林
阿司匹林具有多种药理活性，可能在心脏骤停后具有神经保护作用。复苏后阶段包括一段脑血流中断期和短暂无复流期。无复流现象是由包括微血栓形成等微血管变化引起的。更长时间的停搏会导致更多的微循环障碍，需要更高的平均动脉压来维持脑灌注压。阿司匹林具有抗炎作用，可能有助于减少局部炎症和细胞水肿以最大程度地减轻灌注不足；并具有抗血小板作用，可最大程度地抑制心脏骤停后发生的微血栓形成。最后，已有研究表明阿司匹林与维生素C联合使用可显著抑制急性缺血性卒中患者的氧化应激。
结论
心脏骤停后缺血再灌注损伤进展至神经细胞死亡是一个复杂的过程，涉及多个关键通路，包括兴奋毒性、线粒体功能障碍、氧化应激以及持续炎症反应。目前，尚无关于心脏骤停后级联反应和继发性神经元损伤有关通路的针对性干预措施。虽然许多药物已显示出可喜的结果，但目前尚无统一的标准的治疗缺血性脑损伤的管理。通过所探讨的神经保护药物组合的多模式方法可能会发挥的协同作用来减轻神经元损伤并改善心脏骤停后的总体存活率和功能预后。
译文：宋鹏阳
校准：张少雷
审核：毛峥嵘
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