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新型口服抗凝药（NOAC）具有良好的“剂量-效应”关系，通常无需常规监测凝血功能。在临床实践中，部分医生因为习惯了“华法林思维”，在缺少凝血监测指导的情况下，因为过度担心出血风险而主观上擅自减少剂量。
今有一药师在审核医嘱时发现以下医嘱，该患者服用多种药物，其中利伐沙班给药剂量为10mg qd。低剂量10mg qd的利伐沙班适合房颤患者吗？能获益吗？本文通过临床中遇到的真实案例和大家共同探讨非瓣膜性房颤患者利伐沙班的用量。
图1
药品说明书是选用药品的法定指南，也是治疗用药时的科学依据，看看治疗房颤时，说明书的推荐剂量：
用于非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和体循环栓塞的风险
推荐剂量是20mg每日一次，该剂量同时也是最大推荐剂量，对于低体重和高龄（＞75岁）的患者，医师可根据患者的情况，酌情使用15mg每日一次。
显然，利伐沙班说明书[1]并未提及非瓣膜性房颤患者10mg qd的用法。
10mg qd的利伐沙班适用于预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成，以及完成至少6个月标准抗凝治疗后持续存在深静脉血栓和/或肺栓塞风险的患者。
基于以上的指南/共识，对于非瓣膜性房颤患者，利伐沙班的剂量通常为20mg qd，特殊情况下15mg qd。
当患者房颤合并ACS/PCI且肌CrCl 30-49mL/min时，推荐利伐沙班10mg qd联合抗血小板药物的双联抗栓方案预防卒中。
1）著名的ROCKET-AF研究[6]证实了利伐沙班20mg qd（CrCl：30～49ml/min 时调整为15mg qd），其疗效不劣于标准的华法林治疗，而治疗期间人群分析提示甚至优于华法林，同时降低了重要器官出血、颅内出血和致命性出血的风险。
因此，利伐沙班20mg qd（CCr：30～49ml/min时调整为15mg qd）是房颤卒中防治的标准剂量。特别注意的是，日本完成的J-ROCKET试验[7]对应的剂量是15/10mg qd，原因是基于健康受试者的观察，发现日本人接受相同剂量的利伐沙班，其对凝血参数的延长均高于中国人和高加索人。
2）一项来自中国台湾的的研究[8]，探讨了利伐沙班不按说明书剂量治疗所导致的后果。研究结果显示：不依说明书减少剂量的患者，缺血性卒中的发生概率相较于依照说明书剂量使用的患者增高了2.75倍；而不按说明书规定减少剂量组并未显著减少颅内出血发生率；缺血性卒中和颅内出血组成的复合终点方面，不按说明书规定减少剂量组增高了1.54倍。
3）一篇发表在美国心脏病学会杂志（JACC）上的文章[9]比较了低剂量利伐沙班和标准剂量利伐沙班在亚洲房颤人群中的有效性和安全性，研究结果显示，在亚洲房颤患者人群中，与标准剂量利伐沙班相比，低剂量利伐沙班发生心梗风险更高，而栓塞和出血风险相似。
4）在ORBIT-AF Ⅱ注册研究[10]中，与标准剂量相比，使用低剂量的NOAC，患者心血管再住院率增加，出血风险相似。
5）一项发表于Heart Rhythm[11]的网络荟萃分析显示，在亚洲患者中，与低剂量NOAC相比，接受标准剂量的患者卒中/体循环栓塞风险显著降低。安全性方面，两组之间的大出血没有显著差异。
可见，超说明书低剂量使用NOAC缺乏较高级别的循证医学证据，降低剂量给药可能导致预防卒中的有效性降低且无安全性获益，不推荐常规使用。
本例患者房颤合并稳定性冠心病，CHA₂DS₂-VASc评分（表2）为4分，HAS-BLED评分（表3）为1分，应该给予抗凝治疗。患者正常体重且肾功能正常，因此，利伐沙班的推荐剂量为20mg qd，目前使用10mg qd抗凝剂量偏低。
表2 CHA₂DS₂-VASc评分表
表3 HAS-BLED评分表
利伐沙班的标准剂量已经在与华法林对比的Ⅲ期随机对照研究ROCKET-AF 研究中被验证，建议严格按照说明书和指南的推荐剂量给药，盲目降低剂量给药，可能导致预防卒中的有效性降低且无安全性获益。
[1]利伐沙班片说明书. Bayer AG. 2018-12-5修订.
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[4]Steffel J, Collins R, Antz M, et al. 2021 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the Use of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation[J]. Europace, 2021, 23(10): 1612-76.
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[10]Steinberg BA, Shrader P, Thomas L, et al. Off-Label Dosing of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants and Adverse Outcomes: The ORBIT-AF II Registry[J]. J Am Coll Cardiol, 201, 68(24): 2597-604.
[11]Wang KL , Giugliano R, Goto S, et al. Standard versus low dose non-Vitamin k antagonist oral anticoagulants in asian patients with atrial fibrillation: A meta-analysis of contemporary randomized controlled trials[J]. Heart Rhythm, 2016: 2340-7.
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