病例资料 患者女，45岁 主诉 乏力14年，加重伴鼻衄9月 现病史
患者14年前无诱因乏力，伴间断头晕心悸，无黑便及呕血，查HGB 60-70g/L，未予重视。2019-11-23患者鼻衄伴乏力加重，外院发现纤维蛋白原低（具体不详）。2020-7于天津某医院就诊，完善凝血检查：PT 17s，Fbg 1.12g/L，APTT 32.3s，TT 21.6s，D-dimer 1.28mg/L。凝血因子测定：II 39.5%，V 75.4%，VII 35.5%，VIII 180.9%，IX 36%，X 48.3%，XI 30.1%，XII 53.7%，vWF 231.9%，XIII筛选阴性（24小时血块未溶解）。自身抗体检查阴性，肝功提示ALT及AST升高，超声提示肝实质回声增强，脾轻度肿大。考虑为肝病继发凝血障碍，予对症及保肝药物治疗。后患者就诊于北京某传染病医院，诊断为“丙型病毒性肝炎 轻度肝硬化”，予索磷布韦维帕他韦片治疗。患者仍有间断鼻衄，伴反复口腔血疱及皮肤瘀斑，为明确凝血障碍原因于8-22就诊于我院急诊。
既往史/婚育史/家族史
1997-6因胎盘早剥大出血行剖宫产术并输血治疗，同期B超提示双子宫。鼻息肉10余年，反复鼻出血6年。近期曾行胃镜及结肠镜检查无异常。否认出血性疾病家族史。
辅助检查
血常规：PLT 61×109/L,WBC 3.11×109/L,NEUT% 65.6%,HGB 82g/L, MCV 85.5fl
凝血：PT 22.7s, INR 2.06, Fbg <0.4g/L, APTT 63.2s, D-Dimer 17.26mg/L FEU
生化：TBil 74.8μmol/L, DBil 48.6μmol/L, ALT 35U/L, Alb 35g/L
查体
贫血貌，慢性病容，皮肤巩膜黄染，全身多发瘀斑，脾肋下未及，双下肢不肿。
专家解读
病例特点
该患者为中年女性，慢性病程，以乏力和皮肤粘膜出血为主要表现，辅助检查提示正细胞性贫血伴血小板减少，肝功异常，影像学检查提示慢性肝脏病变伴脾大，外院检查考虑丙型病毒性肝炎 早期肝硬化。凝血试验提示PT/APTT延长，纤维蛋白原明显下降伴D-二聚体显著升高。
1）血小板数量及功能异常
慢性肝病或肝硬化患者常可观察到血小板数量的减少。血小板减少的机制除了与门脉高压导致血小板在脾脏的淤滞外，还与促血小板生成素产生减少（主要由肝脏合成）、可能的骨髓增生受抑以及免疫相关的血小板破坏增多有关。慢性肝病患者亦常伴有血小板功能的异常如血小板聚集能力的下降等。
2）凝血因子合成障碍
肝脏是几乎所有凝血因子（除vWF外）的合成部位，肝病可导致多种凝血因子合成障碍（包括因子II、V、VII、IX、X、XI和XIII）和因子缺乏。FVIII除了在肝脏合成之外，还可由肝外的内皮细胞合成。由于肝病患者常伴有肝外合成水平升高，因此其FVIII活性常处于正常或升高状态。而DIC患者由于凝血过度活化导致凝血因子的消耗，FVIII同其它凝血因子一样可显著降低。因此FVIII活性水平是肝病与DIC鉴别的关键点之一。同样作为急性相蛋白，慢性肝病患者亦伴有血浆vWF水平的升高。胆汁淤积导致的维生素K吸收障碍亦可能在慢性肝病患者影响到维生素K依赖性凝血因子（因子II、VII、IX和X）的生成。
3）纤维蛋白原质与量异常
纤维蛋白原在轻度肝病患者常维持正常水平或升高，而在重度肝病患者可出现水平的下降（一般不如DIC患者减少显著）。肝硬化患者常可伴有纤维蛋白原的功能异常（异常纤维蛋白原合成）。
4）抗凝蛋白缺乏
肝病患者在合成凝血因子障碍的同时，亦存在着生理性抗凝蛋白的合成障碍，常伴有抗凝血酶、蛋白C和蛋白S的水平降低。
5）纤溶系统异常
肝病对患者纤溶系统存在多方面的影响。除了组织型纤溶酶原激活物（tPA）和纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）外，几乎与纤溶系统有关的所有蛋白均经肝脏合成。肝脏同时亦是清除纤溶激活物的器官。在肝病患者可检测出纤溶酶原、α2抗纤溶酶、凝血酶激活的纤溶抑制物（TAFI）等水平的降低。肝病对纤溶活性的影响并不一致，一方面可因纤溶酶原合成减少而减低纤溶活性，也可以由于纤溶抑制物的减少和清除纤溶激活剂的能力下降而导致纤溶活性增强。通常情况下，在大多数慢性肝病和肝硬化患者呈现为纤溶亢进状态。
从上述的病生理改变可以看出，如下图，慢性肝病或肝硬化患者在生理性止血及凝血机制存在有多方面异常，这导致患者一方面存在有出血的风险（多数凝血因子合成减少、血小板质与量异常、纤维蛋白原功能异常及纤溶亢进等），一方面同时亦存在有发生血栓性疾病的风险（生理性抗凝蛋白减少、VWF及FVIII增多、纤溶酶原水平减少等）。
事实上，大多数慢性肝病患者体内可实现止血在低水平下的再平衡。因此虽然肝病患者凝血时间可有明显延长，但其出血表现多较轻微如鼻衄、齿龈出血、皮肤瘀斑等，而严重出血事件主要见于门脉高压导致食道静脉曲张破裂出血。
病例分析
该患者以皮肤粘膜出血表现为主，实验室检查提示血小板减少、PT和APTT延长、纤维蛋白原降低和D-二聚体升高。外院曾行凝血因子活性检测，提示除FVIII和VWF升高外，其它凝血因子水平均有显著降低，亦符合肝病相应的表现。但应注意到的是，该患者纤维蛋白原降低的程度与肝病表现不平行，替代治疗疗效不佳，而且D-二聚体升高显著，均提示患者存在显著的继发性纤溶亢进。那么该患者有无合并DIC呢？
虽然重症肝病可合并DIC，但该患者肝病程度似乎难以解释DIC的发生。根据ISTH DIC评分标准，该患者积分为7分，可符合显性DIC，但诊断DIC的前提是存在可能诱发DIC的基础疾病。此外，患者纤维蛋白原减低和D-二聚体升高程度虽然支持DIC，但FVIII水平并无降低，亦不支持典型的DIC。患者病程较长，无休克、微循环障碍或器官衰竭表现，同样不支持DIC。那么该患者是否可能会合并“慢性”DIC呢？
从临床角度，可将DIC分为“急性”DIC和“慢性”DIC两种不同的临床亚型。前者为经典型的DIC，因短时间大量组织因子释放致大量凝血酶生成，导致严重出血倾向、器官功能障碍，主要见于感染、产科并发症、错误输血及外伤等。而所谓的“慢性”DIC是因少量组织因子缓慢持续释放，常以血栓和纤溶产物增加为主要表现，主要见于实体肿瘤、巨大血管瘤等。
两者实验室检查特征的差异如下表所示：
该患者实验室检查更符合慢性DIC改变，但导致慢性DIC发生的病因是什么？患者影像学检查未找到明确肿瘤或者血管瘤的证据，那么是否基础肝病导致了慢性DIC的发生？
治疗与转归
患者在我院完善进一步检查，未找到其它明确可引起DIC的病因。急诊治疗期间，患者每日输注纤维蛋白原浓缩物并间断输注血浆，复查凝血指标无改善，出血表现基本同前。鉴于考虑患者存在明显的继发性纤溶亢进，于9-5日开始给予依诺肝素0.4ml预防剂量（每日1次）的抗凝治疗，随访患者出血表现无加重，在停止替代治疗后纤维蛋白原仍维持在1.5 g/L以上，D-dimer逐步下降。判断治疗有效，后调整为口服抗凝治疗方案，嘱患者门诊定期随诊。9-14复查PLT升至 110×109/L，Fbg 1.48g/L，D-dimer已降至2.2 mg/L FEU。
肝病相关凝血病实验室异常与DIC的表现近似，特别是肝病患者合并DIC时常常难以与单纯肝病所致凝血障碍相鉴别。本病例其临床经过及实验室检查更支持肝病合并DIC这一诊断，但DIC是由肝病自身诱发还是存在其它尚未识别的诱因或基础疾病目前仍未明确，需要进一步的随访加以甄别。
在判断该患者存在凝血活化和显著的继发纤溶亢进后，将患者的治疗方案由单纯替代治疗转换为抗凝治疗，最终取得了满意的疗效。该病例提示全面分析患者临床表现和实验室异常，准确判定其发病的病生理机制和凝血失衡的状态，对于制定合理的治疗方案至关重要。
作者介绍
朱铁楠 教授
北京协和医院副主任医师
硕士研究生导师
中华医学会血液学会青年委员
中国老年医学学会血液学分会委员
中国微循环学会周围血管疾病
--专业委员会中青年委员
北京医学会血栓与止血分会委员
北京医学会血液分会工作秘书
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