话说陆抗和晋国的大将羊祜在两国边界上各守边界的同时，彼此互相欣赏信任，结成了管鲍之交，引起了吴主孙皓的不满。
要说这个东吴的新任皇帝孙皓，在登基即位之前，还是表现不错的，他本来也没想到皇帝这个位子能落到自己头上，是因为吴景帝孙休去世的时候，孙休的儿子太小，无法理政，而孙皓当时23岁，正值壮年，东吴的大臣们满心希望孙皓能勤勉强国，才立他为皇帝。
哪知道孙皓在登基之后，在权力面前展现出来的不是对国家的责任感，而是尽情的享受着权力为自己带来的一切，肆意满足着自己的一切欲望。总之，孙皓在登基之后，简单一句话就是荒淫残暴，胡作非为。
而陆抗在平定了西陵城的叛乱之后，由于西城的地理位置至关重要。于是就留在西陵城镇守，每每听到都城所下达的政令混乱且有很多问题，便深为忧虑，因此多次上书给孙皓劝谏。
建衡二年（270年），陆抗驻军在乐乡（今湖北江陵西南）后，便上书说：“为臣听说君主德行相当，那么民众多的国家将胜过民众少的，如若国力相当，那么安定的国家将制服混乱之国，这大概就是六国所以被强秦兼并，西楚所以为汉高祖打败的原因。如今敌国跨据四方，并非只有关右之地；割据九州，又岂只鸿沟以西的土地而已。如今我国已外无盟国可以依赖，国家自身的实力也远不如西楚那样强大，政务缺乏生气，百姓不得安定，而议论国事者所依恃的条件，只不过大江高山，围隔着我国的疆域，这些都是守卫国家最次要条件，不是明智之人首要考虑的事情。臣常常追忆战国各国存亡的迹象，近观刘汉王朝灭亡的征兆，考证典籍，应验实事，深夜抚枕不能入睡，面对饭菜无心进餐。从前匈奴未被破灭，霍去病辞却皇上为他所造府第；汉朝治国之道未得完美，贾谊因此而悲哀哭泣。况且我与王室血缘出于一脉，世代蒙受恩宠和荣耀。个人的荣辱安危，与国家休戚相关，生死离合，义无苟且，因此臣早晚忧虑，想到这些就十分痛心。身为臣下的，节操不在屈膝卑躬而殉节，事奉君上的道义，在于犯颜直谏而不欺瞒，谨陈当今紧急要务共十七条如左。”然而关于这十七条内容的记载已经丢失，只有这张奏表留了下来。
虽然不知道陆抗提到的这十七条紧急要务是什么，但是我们知道的是，孙皓对陆抗的劝谏根本没与理睬，依旧享受着自己权力在握随心所欲的感觉，一味放纵自己的欲望。
当时宦官何定善于谄媚，因而得到孙皓的宠信，何定依仗着宠信把持大权，干预朝政。
陆抗得知后，又上书说：“为臣听说创建国家、继承家业，不用小人，要远离小人谮谗，忌用奸邪之才，《尧典》对此作过告诫，诗人也为此写诗埋怨讽刺任用小人之事，孔子则为此而叹息。春秋以来，直至秦汉，朝代灭亡的征兆，没有一个不是由听用小人而起。小人不明治国的道理，见识浅陋，即使他们竭尽心力保全名节，也无法做到，更何况这类人向来颇存奸邪之心，爱憎情感变化无常！如果害怕失去他们，那这类小人便会无所不至。如今一方面对这样的小人委以朝廷重任，借他们以专制权威，另一方面还希望出现和谐悦耳的盛世之音，清明纯正的社会风气，这是绝不可能之事。如今任职的官吏，虽然具备特殊才能的人少了，然而他们要么是王室贵族的后代，自小受到道德教化的浸染，要么是清苦自立之人，依靠自己的资质和才能才赢得任用，自然可以根据他们的才干授官任职，以此抑制、黜退小人，然后社会风气才可纯净，朝中政务才能不致沾污。”
这个长篇大论，要是劝谏孙权可能还有效，但是就吴主孙皓来说，对于陆抗的这个论调依然采取的是置之不理，不予采纳。
别看孙皓对陆抗的劝谏一概不理，然而对于边界冲突和扩大领地，孙皓可是有着十足的兴趣的。因此，孙皓不断的派遣将领领军进犯晋国，入侵晋国的边界，但是却又占不到什么便宜，总是无功而返。如此一来只能是劳民伤财，尤其的边界地区的百姓，更是不堪其扰，使得百姓身心俱疲。
而陆抗前面经过几次上书劝谏，都不为孙皓所听取采纳，已经知道当今的吴主是个无道之君，但是作为臣子陆抗觉得只有尽职尽责，进自己的全力劝谏主上，期待有一天在自己的努力劝谏下，吴主孙皓能够翻然醒悟，如此才能无愧于心。
对于孙皓采取的这种军事行动，陆抗认为只能是有弊无利，便于公元272年（凤凰元年）又继续上书说：“据为臣所读古籍，《周易》强调重视顺应时势，《左传》赞美伺机进击，所以夏桀罪孽深重，商汤王才出兵讨伐，商纣荒淫暴虐，恶贯满盈，周武王才授钺出征。如果时机不到，则商汤王宁肯被囚禁于玉台忧伤思虑哀叹，周武王宁愿在孟津撤军而不轻举妄动。如今我们应该致力于富国强兵，勤勉农耕广积粮食，让文武人才能够施展各自的才能，百官衙门公署不得玩忽职守，使黜陟[chù zhì]（官职的升降）分明以激励各级官吏，使刑罚得当以表明劝惩奖抑，以道德教育各级官吏，用仁义安抚全国百姓，然后顺承天命，等到时机到来后，席卷天下。如果听任诸将舍身求名，穷兵黩武，那只能白白耗费数以万计的国家财力，使士卒困苦劳顿，敌人还没有因此衰败，而我们自己却已疲惫不堪！如今我们的大业是争取帝王的资格，然而却被一些蝇头小利遮蔽了双眼，这是臣子的奸恶，不是国之良策。过去齐、鲁两国交战三次，鲁国胜了两次但是却很快就灭亡了，这是什么原因？因为两国大小实力强弱不同。何况如今发兵征战所获得的战果，还不能补偿因此所遭受的损失。况且仅仅依仗兵力强大却没有百姓民众的支持，历史已经证明是行不通的，实在是应该暂停出兵征战的计划，来积蓄军民的力量，静待时机，那样就不会有什么悔恨的事发生。”但孙皓依旧不采纳。
后来陆抗又听说武昌左部督薛莹征被捕下狱。陆抗又上书说：“才德出众者，是国家的瑰宝，社稷的财富，各种政务有了他们才能有条理秩序，四方人才有了他们才能教化成德。大司农楼玄、散骑中常侍王蕃、少府李勖，都是当世优异人才，一代著名人杰，他们起初蒙受主上恩宠，从容任官行职，然而后来不久却被诛杀，有的甚至被灭族绝嗣，有的被弃荒远之地。《周礼》上讲到，可以赦免贤人所受的刑法，《春秋》里也有宽恕善人的义理。《尚书》有言：‘与其杀害无辜，宁可违犯已有的法规’。而王蕃等人的罪名尚未被确定，即被处以死罪，他们心怀忠义，却身遭极刑，岂不令人心痛！且受刑死去，本已无知觉，竟然还要将其焚尸扬灰，抛尸流水，露尸水边，恐怕这并非先王之正典，这是制定法律条文的官员立法时所要戒免的。也正因为如此，百姓对这些贤人的死哀痛惊惧，士人与民众同悲。王蕃、李勖已死，后悔已来不及，所幸楼玄还在，我诚恳地希望陛下赦免其出狱。而最近又听闻薛莹又遭逮捕。薛莹的父亲薛综曾为先帝献策，辅佐过文皇帝，到薛莹继承父业，注意品行的修养，如今坐罪，实属可以宽恕。为臣担心有关主管官员不知事情详细原委，如再将他杀害，那只会更加失去百姓的期望，乞求主上施恩，原谅赦免薛莹的罪过，哀怜众犯，清澄国法纲纪，那将是天下的幸事。”
陆抗虽然多次上疏陈言，以匡不逮。但都不被孙皓采用，陆抗万般无奈，也只好恪尽职守，慎保边境。
孙皓虽然不听取才能陆抗的任何劝谏，但是也知道他是有才能的忠臣，对他的尽职尽责也是十分认可的。因此，在凤凰二年（273年）三月，将他拜为大司马、荆州牧。
凤凰三年（274年），晋武帝再次任命王濬为益州刺史，令其在巴蜀大量建造战船，训练水军，使吴国受到严重威胁，一些大臣深感忧虑。
七月，陆抗病倒而且病得很重。陆抗感觉自己这次病重恐怕很难康复了，便最后一次上书，强调西陵城的利害关系重大，劝孙皓施以仁治，安排重兵防守西陵，以防备晋国大军突袭。然而孙皓对此依旧置之不理。
这年秋，陆抗病逝，寿活48岁。陆抗有五个儿子，大儿子陆晏、二儿子陆景、老三陆玄、老四陆机和小儿子陆云。于是便由长子陆晏继承了他的爵位，并接管了陆抗的兵权，不过呢，由陆晏兄弟五人分领陆抗留下的部队。其中陆机和陆云后来都成长为西晋著名的文学家。
陆抗死后，吴国再无良将。天纪三年（279年）十一月，晋军大举伐吴，晋国的龙骧将军王濬率水陆大军沿江而下，其作战方略与陆抗所预料和担心的完全一样。尽管如此，由于吴主孙皓对于陆抗的劝谏一概不听，吴国也就不出意料的被晋国灭亡。
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