抗体偶联药物（ADC）无疑是乳腺肿瘤最火的存在，尤其是在2020年前后。新一代ADC代表药物T-DXd近日也已获批在国内上市，ADC药物正在引领着肿瘤靶向治疗的新时代。
Chapter 1
ADC药物的研发历程
ADC药物三个核心结构，单克隆抗体、连接子以及高效小分子细胞毒药物。ADC药物又被喻为“魔法子弹”或者“魔法火车”，“火车头”即单克隆抗体，“铰链”为我们的连接子Linker，“车厢”就是高效的细胞毒药物。“火车头”满载杀伤药物直奔肿瘤细胞表面，通过和肿瘤细胞表面的靶抗原结合，内吞或者内化作用进入肿瘤细胞，通过释放细胞毒药物从而杀伤肿瘤细胞。新型的ADC药物连接子具有可裂解性，载荷具有高的膜通透性，旁杀周围肿瘤细胞，发挥独特的旁观者效应，从而具有更强和更广泛的抗肿瘤作用。此外，ADC药物还具有激活DC细胞和NK细胞、从而触发的ADCC效应，补体相关的CDC效应，树突细胞相关细胞凋亡的ICD效应机制，ADC药物的问世同时打破了传统化疗及靶向治疗的局限性。
ADC药物的上市之路充满曲折，早在上世纪80年代科学家们已经开始了ADC药物的研发，直到2000年FDA才获批了第一个作用于急性髓性白血病的ADC药物吉妥珠单抗（Mylotarg）。很遗憾在2010年，因为它的毒副反应以及并未发现显著的生存获益，于6月被FDA勒令撤市。直到2017年重新进行药物剂量调整和治疗方案的优化，才得以重新获批。第一代ADC药物上市一波三折，也看到它的结构设计仍存在局限性，例如：鼠源性的抗体，免疫原性强，连接子不够稳定，副反应大，药物效力不足等等，为之后的ADC药物研发，平衡有效载荷、剂量限制毒性方面提供了重要的示警作用。
第二代ADC代表药物T-DM1，第一个作用于实体肿瘤的HER2-ADC药物，在2013年FDA获批上市。基于EMILIA研究的阳性结果，T-DM1成为HER2阳性晚期乳腺癌二线的标准治疗方案。遗憾是T-DM1在晚期胃癌二线方面的研究并未取得阳性终点，主要药物不可裂解的linker所致，而胃癌存在更大HER2阳性异质性，第二代ADC结构上虽多方面的优化，但仍具局限性。
随着抗体制备技术的不断成熟、高效能细胞毒药物的设计开发。新一代ADC药物从各方面各细节都有了结构优化和升级。
ADC药物的结构优化历程
ADC药物也从最早的血液肿瘤扩展到了当下的实体肿瘤，至今国际上研发的ADC药物有160多种，其中50多种终止了研发。正式获批于临床的也仅有15款药物，美国有13款，中国有5款ADC在国内获批，包括作用于乳腺癌的T-DM1、SG及T-DXd，作用于急性髓性白血病的Adcetris，以及国产原研的RC48维迪西妥单抗。
目前已获批上市的ADC药物
Chapter 2
ADC药物重塑治疗格局
靶抗原是ADC药物识别肿瘤细胞的重要方向，需考虑因素有：细胞表面密度，内化能力，异质性表达，正常组织的表达等，靶标分为驱动基因靶点和非驱动基因靶点，HER2是目前最重要的实体瘤靶点，同时也是一个驱动基因，可以驱动多种类型肿瘤的发生和发展。
HER2阳性的乳腺癌治疗经历了单靶、双靶、TKI以及ADC药物时代，抗HER2靶向治疗取得了非常好的疗效，但抗HER2治疗耐药后的生存瓶颈未能满足临床需求，在晚期乳腺癌患者一线治疗CLEOPATRA研究，曲帕双靶的中位PFS可达18.7个月，相比之下二线治疗疗效有限，进展后的PFS缩减至8-12个月。随着新一代ADC药物T-DXd的出现，突破了HER2阳性乳腺癌的生存瓶颈。DB-01研究显示，在HER2阳性晚期乳腺癌既往中位治疗六线的患者中，T-DXd的ORR可达61.4%，mPFS为19.4个月。在晚期二线的DB-03研究结果令人惊艳，T-DXd头对头对比T-DM1，中位PFS延长至对照组的将近4倍，HR=0.28，P=10-22。基于DB-03的亮眼数据，2022年NCCN指南已将T-DXd列入HER2阳性晚期乳腺癌二线的标准治疗推荐，T-DM1仅作为可选的方案。
国际指南引入国内后往往被中国化，并探索有中国特色的抗HER2治疗新模式。TKI药物吡咯替尼因其明确的疗效、安全性和可及性，国内在二线被广泛应用。当下结合中国的特色国情和临床需求，抗HER2治疗模式更倾向于单抗→TKI→ADC，在2022年CSCO BC年会中报道的一项研究，针对TKI治疗失败后使用新一代的ADC药物，包括RC48、DS8201等，对照T-DM1具有更好的疗效，可以显著降低57%复发风险。而针对部分既往曲妥或曲帕经治的、合并脑转移的、帕妥不可及或不能耐受的患者，吡咯替尼或联合曲妥大小分子使用，也是一线治疗的一种选择。ADC药物已经改变HER2阳性晚期乳腺癌临床实践及治疗格局。随着T-DXd在国内可及，我国抗HER2治疗模式将进一步与国际接轨。
新一代ADC药物具有独特旁观者效应，针对HER2低表达乳腺癌人群显示出优异的疗效，目前认为HER2低表达，只是特定人群，而非乳腺癌独立亚型，HER2-low是新型ADC药物治疗的Bio-marker。DB-04是T-DXd治疗HER2低表达转移性乳腺癌的首项Ⅲ期研究，结果显示，无论是HR+还是全人群，与医生选择的治疗（TPC）相比，观察到的PFS几乎是两倍延长（9.9 vs 5.1个月，P<0.001），OS有意义地延长（23.4 vs 16.8个月，P=0.001）。探索性分析,HR阴性患者也同样有PFS和OS改善。FDA加速批准了T-DXd用于HER2低表达的适应症，NCCN指南同步更新了相关推荐。国内正加速研发新型ADC药物，维迪西妥单抗作为国产原研ADC药物的代表，同样具有明确的跨膜旁杀作用，在C003研究中，针对平均治疗线数3线的患者，ORR将近40%，维迪西妥单抗中位的起效时间迅速，快速降低肿瘤负荷。首个针对国人的HER2低表达的Ⅲ期C012临床研究正在开展，期待研究的结果。
目前在HER2低表达乳腺癌治疗领域，T-DXd作为代表性药物开拓了全新的治疗格局，新型ADC药物在不断拓宽、重构晚期乳腺癌靶向治疗的边界，甚至可能改变乳腺癌现有分子分型治疗的模式。
除HER2之外，驱动基因靶点还包括EGFR等，此外一些非驱动基因的靶点也是新的研究方向，如Trop-2、Nectin-4、Tissue factor、LIV1等，这些非致病特异性靶点为抗肿瘤治疗提供新的思路。针对Trop-2靶点的ASCENT研究，去年ASCO进行了最终数据分析，对于mTNBC中位治疗3线的患者，持续的PFS和OS的改善，结果再次证实了SG是既往接受过二线系统治疗(至少晚期一线)三阴性晚期乳腺癌首选的治疗方案。SG治疗首诊非TNBC，即HR或HER2阳转阴的患者疗效依然显著。另外以Trop-2为靶点、DXd为Payload的Dato-DXd（DS-1062）治疗晚期TNBC的I期研究TROPION-PanTumor01显示，TNBC人群ORR达34%，未使用过拓扑异构酶I抑制剂载药ADC的TNBC人群ORR达52%。III期TROPICS-02研究将SG用于接受过内分泌、CDK4/6抑制以及经历过至少2线但不超过4线化疗的HR+/HER2- mBC患者，SG显示出具有统计学和临床意义的获益，可作为治疗选择有限的激素受体阳性HER2阴性晚期多线患者群体的潜在治疗。NCCN最新指南将SG作为TNBC以及HR+BC的后线治疗推荐，当然对于HR+/HER2 low人群，NCCN指南仍推荐优先考虑T-DXd。对于多线内分泌治疗±靶向治疗后疾病进展的HR+/HER2阴性患者而言，除了化疗之外我们或许还可以应用T-DXd以及戈沙妥珠单抗进行治疗，而这些ADC类药物在ER+/HER2-乳腺癌中的前线治疗应用也同样值得期待。此外，HER3 Patritumab deruxtecan及LIV1靶点的ADC，也正在晚期乳腺癌治疗领域进行探索。
总体而言，ADC类药物同样改变了HR±/HER2-乳腺癌的治疗格局。
Chapter 3
ADC药物未来展望
（1）积极拓展靶点选择，需求差异化发展，是未来ADC药物研发的必经之路。
（2）克服ADC药物的耐药。尽管新一代ADC药物疗效已经足够好，耐药仍然是全球关注的热点。如靶抗原的下降或者缺失，内化途径的缺失、溶酶体功能的异常，以及Payload的耐药或直接外排泵出，都可能诱导ADC产生耐药。我们是否可以寻找一些Bio-marker，以便于更好的指导ADC药物的用药顺序。同样对于不同的Payload，两者之间作用机制不同，可避免交叉耐药。这也意味着未来我们有可能在使用一种ADC药物之后还可以替换另一种不同Payload载药的ADC。这一理论在DB01研究中也得到了证实。
（3）ADC药物的联合治疗策略。今年Trends Cancer刚发表一篇综述强调ADC联合治疗已然成为目前研究另一方向，包括，ADC联合免疫治疗、联合不同靶向治疗（如联合PARP抑制剂，不同的DDR联合，联合抗血管生成）、联合内分泌治疗等，T-DXd联合新型TKI药物图卡替尼的临床研究也正在进行。
（4）治疗线数前移,从晚期到早期。越来越多的ADC药物在向晚期一线、辅助强化、新辅助领域发起冲击，比如大家所熟悉的DB-05、DB-09、DB-11、NeoSTAR等研究。
（5）新型ADC药物的设计研发,包括降低毒副反应,并且有望进一步精准升级,目前在研的双特异性抗体ADC、双载药ADC、免疫刺激载药ADC、放射性核素ADC等都可能成为未来我们有利的武器。
总之，ADC类药物正在改变乳腺癌的临床治疗实践，建立乳腺癌新的治疗格局。ADC药物在乳腺癌领域的未来布局也将带来更加深远的影响。
叶松青 教授
福建省立医院
福建省立医院肿瘤外科 主任医师 行政副主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
⻓江学术带乳腺联盟副主任委员
福建医学会乳腺病学分会副主任委员
《Gland Surgery》编委、《中华乳腺病杂志》特邀编委
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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