抗体偶联药物(ADC)无疑是乳腺肿瘤最火的存在,尤其是在2020年前后。新一代ADC代表药物T-DXd近日也已获批在国内上市,ADC药物正在引领着肿瘤靶向治疗的新时代。
Chapter 1
ADC药物的研发历程
ADC药物三个核心结构,单克隆抗体、连接子以及高效小分子细胞毒药物。ADC药物又被喻为“魔法子弹”或者“魔法火车”,“火车头”即单克隆抗体,“铰链”为我们的连接子Linker,“车厢”就是高效的细胞毒药物。“火车头”满载杀伤药物直奔肿瘤细胞表面,通过和肿瘤细胞表面的靶抗原结合,内吞或者内化作用进入肿瘤细胞,通过释放细胞毒药物从而杀伤肿瘤细胞。新型的ADC药物连接子具有可裂解性,载荷具有高的膜通透性,旁杀周围肿瘤细胞,发挥独特的旁观者效应,从而具有更强和更广泛的抗肿瘤作用。此外,ADC药物还具有激活DC细胞和NK细胞、从而触发的ADCC效应,补体相关的CDC效应,树突细胞相关细胞凋亡的ICD效应机制,ADC药物的问世同时打破了传统化疗及靶向治疗的局限性。
ADC药物的上市之路充满曲折,早在上世纪80年代科学家们已经开始了ADC药物的研发,直到2000年FDA才获批了第一个作用于急性髓性白血病的ADC药物吉妥珠单抗(Mylotarg)。很遗憾在2010年,因为它的毒副反应以及并未发现显著的生存获益,于6月被FDA勒令撤市。直到2017年重新进行药物剂量调整和治疗方案的优化,才得以重新获批。第一代ADC药物上市一波三折,也看到它的结构设计仍存在局限性,例如:鼠源性的抗体,免疫原性强,连接子不够稳定,副反应大,药物效力不足等等,为之后的ADC药物研发,平衡有效载荷、剂量限制毒性方面提供了重要的示警作用。
第二代ADC代表药物T-DM1,第一个作用于实体肿瘤的HER2-ADC药物,在2013年FDA获批上市。基于EMILIA研究的阳性结果,T-DM1成为HER2阳性晚期乳腺癌二线的标准治疗方案。遗憾是T-DM1在晚期胃癌二线方面的研究并未取得阳性终点,主要药物不可裂解的linker所致,而胃癌存在更大HER2阳性异质性,第二代ADC结构上虽多方面的优化,但仍具局限性。
随着抗体制备技术的不断成熟、高效能细胞毒药物的设计开发。新一代ADC药物从各方面各细节都有了结构优化和升级。
ADC药物的结构优化历程
ADC药物也从最早的血液肿瘤扩展到了当下的实体肿瘤,至今国际上研发的ADC药物有160多种,其中50多种终止了研发。正式获批于临床的也仅有15款药物,美国有13款,中国有5款ADC在国内获批,包括作用于乳腺癌的T-DM1、SG及T-DXd,作用于急性髓性白血病的Adcetris,以及国产原研的RC48维迪西妥单抗。
目前已获批上市的ADC药物
Chapter 2
ADC药物重塑治疗格局
靶抗原是ADC药物识别肿瘤细胞的重要方向,需考虑因素有:细胞表面密度,内化能力,异质性表达,正常组织的表达等,靶标分为驱动基因靶点和非驱动基因靶点,HER2是目前最重要的实体瘤靶点,同时也是一个驱动基因,可以驱动多种类型肿瘤的发生和发展。
HER2阳性的乳腺癌治疗经历了单靶、双靶、TKI以及ADC药物时代,抗HER2靶向治疗取得了非常好的疗效,但抗HER2治疗耐药后的生存瓶颈未能满足临床需求,在晚期乳腺癌患者一线治疗CLEOPATRA研究,曲帕双靶的中位PFS可达18.7个月,相比之下二线治疗疗效有限,进展后的PFS缩减至8-12个月。随着新一代ADC药物T-DXd的出现,突破了HER2阳性乳腺癌的生存瓶颈。DB-01研究显示,在HER2阳性晚期乳腺癌既往中位治疗六线的患者中,T-DXd的ORR可达61.4%,mPFS为19.4个月。在晚期二线的DB-03研究结果令人惊艳,T-DXd头对头对比T-DM1,中位PFS延长至对照组的将近4倍,HR=0.28,P=10-22。基于DB-03的亮眼数据,2022年NCCN指南已将T-DXd列入HER2阳性晚期乳腺癌二线的标准治疗推荐,T-DM1仅作为可选的方案。
国际指南引入国内后往往被中国化,并探索有中国特色的抗HER2治疗新模式。TKI药物吡咯替尼因其明确的疗效、安全性和可及性,国内在二线被广泛应用。当下结合中国的特色国情和临床需求,抗HER2治疗模式更倾向于单抗→TKI→ADC,在2022年CSCO BC年会中报道的一项研究,针对TKI治疗失败后使用新一代的ADC药物,包括RC48、DS8201等,对照T-DM1具有更好的疗效,可以显著降低57%复发风险。而针对部分既往曲妥或曲帕经治的、合并脑转移的、帕妥不可及或不能耐受的患者,吡咯替尼或联合曲妥大小分子使用,也是一线治疗的一种选择。ADC药物已经改变HER2阳性晚期乳腺癌临床实践及治疗格局。随着T-DXd在国内可及,我国抗HER2治疗模式将进一步与国际接轨。
新一代ADC药物具有独特旁观者效应,针对HER2低表达乳腺癌人群显示出优异的疗效,目前认为HER2低表达,只是特定人群,而非乳腺癌独立亚型,HER2-low是新型ADC药物治疗的Bio-marker。DB-04是T-DXd治疗HER2低表达转移性乳腺癌的首项Ⅲ期研究,结果显示,无论是HR+还是全人群,与医生选择的治疗(TPC)相比,观察到的PFS几乎是两倍延长(9.9 vs 5.1个月,P<0.001),OS有意义地延长(23.4 vs 16.8个月,P=0.001)。探索性分析,HR阴性患者也同样有PFS和OS改善。FDA加速批准了T-DXd用于HER2低表达的适应症,NCCN指南同步更新了相关推荐。国内正加速研发新型ADC药物,维迪西妥单抗作为国产原研ADC药物的代表,同样具有明确的跨膜旁杀作用,在C003研究中,针对平均治疗线数3线的患者,ORR将近40%,维迪西妥单抗中位的起效时间迅速,快速降低肿瘤负荷。首个针对国人的HER2低表达的Ⅲ期C012临床研究正在开展,期待研究的结果。
目前在HER2低表达乳腺癌治疗领域,T-DXd作为代表性药物开拓了全新的治疗格局,新型ADC药物在不断拓宽、重构晚期乳腺癌靶向治疗的边界,甚至可能改变乳腺癌现有分子分型治疗的模式。
除HER2之外,驱动基因靶点还包括EGFR等,此外一些非驱动基因的靶点也是新的研究方向,如Trop-2、Nectin-4、Tissue factor、LIV1等,这些非致病特异性靶点为抗肿瘤治疗提供新的思路。针对Trop-2靶点的ASCENT研究,去年ASCO进行了最终数据分析,对于mTNBC中位治疗3线的患者,持续的PFS和OS的改善,结果再次证实了SG是既往接受过二线系统治疗(至少晚期一线)三阴性晚期乳腺癌首选的治疗方案。SG治疗首诊非TNBC,即HR或HER2阳转阴的患者疗效依然显著。另外以Trop-2为靶点、DXd为Payload的Dato-DXd(DS-1062)治疗晚期TNBC的I期研究TROPION-PanTumor01显示,TNBC人群ORR达34%,未使用过拓扑异构酶I抑制剂载药ADC的TNBC人群ORR达52%。III期TROPICS-02研究将SG用于接受过内分泌、CDK4/6抑制以及经历过至少2线但不超过4线化疗的HR+/HER2- mBC患者,SG显示出具有统计学和临床意义的获益,可作为治疗选择有限的激素受体阳性HER2阴性晚期多线患者群体的潜在治疗。NCCN最新指南将SG作为TNBC以及HR+BC的后线治疗推荐,当然对于HR+/HER2 low人群,NCCN指南仍推荐优先考虑T-DXd。对于多线内分泌治疗±靶向治疗后疾病进展的HR+/HER2阴性患者而言,除了化疗之外我们或许还可以应用T-DXd以及戈沙妥珠单抗进行治疗,而这些ADC类药物在ER+/HER2-乳腺癌中的前线治疗应用也同样值得期待。此外,HER3 Patritumab deruxtecan及LIV1靶点的ADC,也正在晚期乳腺癌治疗领域进行探索。
总体而言,ADC类药物同样改变了HR±/HER2-乳腺癌的治疗格局。
Chapter 3
ADC药物未来展望
(1)积极拓展靶点选择,需求差异化发展,是未来ADC药物研发的必经之路。
(2)克服ADC药物的耐药。尽管新一代ADC药物疗效已经足够好,耐药仍然是全球关注的热点。如靶抗原的下降或者缺失,内化途径的缺失、溶酶体功能的异常,以及Payload的耐药或直接外排泵出,都可能诱导ADC产生耐药。我们是否可以寻找一些Bio-marker,以便于更好的指导ADC药物的用药顺序。同样对于不同的Payload,两者之间作用机制不同,可避免交叉耐药。这也意味着未来我们有可能在使用一种ADC药物之后还可以替换另一种不同Payload载药的ADC。这一理论在DB01研究中也得到了证实。
(3)ADC药物的联合治疗策略。今年Trends Cancer刚发表一篇综述强调ADC联合治疗已然成为目前研究另一方向,包括,ADC联合免疫治疗、联合不同靶向治疗(如联合PARP抑制剂,不同的DDR联合,联合抗血管生成)、联合内分泌治疗等,T-DXd联合新型TKI药物图卡替尼的临床研究也正在进行。
(4)治疗线数前移,从晚期到早期。越来越多的ADC药物在向晚期一线、辅助强化、新辅助领域发起冲击,比如大家所熟悉的DB-05、DB-09、DB-11、NeoSTAR等研究。
(5)新型ADC药物的设计研发,包括降低毒副反应,并且有望进一步精准升级,目前在研的双特异性抗体ADC、双载药ADC、免疫刺激载药ADC、放射性核素ADC等都可能成为未来我们有利的武器。
总之,ADC类药物正在改变乳腺癌的临床治疗实践,建立乳腺癌新的治疗格局。ADC药物在乳腺癌领域的未来布局也将带来更加深远的影响。
叶松青 教授
福建省立医院
福建省立医院肿瘤外科 主任医师 行政副主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
⻓江学术带乳腺联盟副主任委员
福建医学会乳腺病学分会副主任委员
《Gland Surgery》编委、《中华乳腺病杂志》特邀编委
(来源:《肿瘤瞭望》编辑部)
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