2016年,诺华生物医学研究中心的Schneider Nadine等人对1976-2015年间美国医药专利中的化学反应和化学分子进行了大数据计算分析,得出了以下结论:在杂原子的烷基化和芳基化反应中,Chloro N-arylation的使用占比明显高于其它种类,尤其是在2010年以后。Chloro N-arylation中,Buchwald–Hartwig 偶联,Ullmann偶联和SNAr是使用最广泛的三类。鉴于此,本期小编将介绍一篇底物范围极其广泛的Buchwald–Hartwig 偶联反应催化体系。
该工作是由加拿大Dalhousie University的Stradiotto Mark 研究小组所发展(DOI: 10.1002/chem.201302453),该反应的催化剂是:BippyPhos/[Pd(cinnamyl)Cl]2,均是商业可得的试剂,搭配合适的碱,该反应可以实现芳基氯与氨,水合肼,伯胺,仲胺,酰胺和吲哚的C-N碱偶联。接下来,我们来看看该体系令人满意的底物适用性:
一、与氨和水合肼偶联:无论是富电子还是贫电子的芳基氯,产率都非常不错;与水合肼也能高效偶联,可以看出该反应对水不是很敏感。
二、与吲哚偶联:无论芳基Cl,Br还是OTs均能很好的反应,当吲哚2位有取代基时,氮上的位阻变大,该反应体系也能顺利进行,产率也都相当不错。
三、与酰胺和磺酰胺偶联:乙酰胺、苯甲酸胺和磺酰胺都能高产率的得到偶联产物。这在药物合成中相当实用。
四、与仲胺偶联:
五、与二胺偶联时,反应的化学选择性相当不错:当体系中存在芳胺和一级烷基胺时,反应单一的与一级烷基胺偶联(下图8-1 to 8-5);当底物中存在一级芳胺和二级烷基胺时,反应也单一的与一级烷基胺偶联(8-7,8-9);当底物中存在磺酰胺和二级芳胺时,反应则可以单一的与底物中的一级芳胺偶联(8-8,8-10)。可以看出:该催化体系下,一级烷基胺首先参与反应。
本期介绍的催化剂是不是有点厉害,大家在遇到普通Buchwald–Hartwig 偶联条件做不了的时候,大可试试这个催化剂。
联系客服