腈[9] 卤代烃制备腈，能用TMSCN代替NaCN吗？

RX合成腈，一个碳的事

卤代烃R-X合成多一个碳原子的腈R-CN，最为大家所熟知的方法就是与NaCN或KCN反应。其弊端就不必多说了吧，懂的都懂。

在腈的合成这个系列，前面我们介绍过，在碘和氨水的条件下，卤代烃RCH2-X可以合成碳原子数没有增加的腈：腈的合成[7] 卤代烃合成R-CN，无需剧毒NaCN！ 

那么，很自然就会问，如果需要增加一个碳原子，除了可用但不受待见的NaCN和KCN这哥俩外，还有其他更友好一点的试剂吗？

实际上，早在1999年的一篇JOC中，就对这类方法进行了详细的研究。由三甲基硅基氰化物TMSCN与四丁基氟化铵反应原位制备的高价氰硅酸盐衍生物，是亲核氰基的有效来源，在ACN中与卤代烃反应，可以顺利制备多一个碳原子的腈。

比NaCN好在哪里？

该方法相对于传统的氰化钠条件，其表现出的优势大致如下：

1. 毒性更低，更安全，更友好。

2. 反应体系的碱性更弱，卤代烃不易发生消除副反应。

3. 反应速率更快！

比如，和苯乙基溴化物的反应。这类底物非常容易被碱催化发生消除反应而生成苯乙烯。在传统的碱金属氰化物条件下，在极性溶剂中反应，很容易发生这种副反应。但在本文的条件下，这类副反应显著减少。在很多底物中观察不到消除反应。

此外，硅酸盐法对这些底物的另一个主要优点是反应速率更高。而使用氰化物碱金属盐的条件则要慢的多（通常为>12h）。例如，在相同的条件下，KCN和冠醚的方法需要24小时。而本文条件则不到5分钟！

底物拓展

对于一级卤代烃，氯代物的反应速率比溴代物慢，但二者的收率相当。初级烷基碘化物、溴化物、氯化物和甲磺酸酯，其反应性相对顺序如下：I ≈ OMs > Br > Cl。溴代物和碘代物在室温下的反应速率也可以。但氯代物室温反应则很慢。

这些底物的产率与传统方法相当。但是传统的方法要么采用高温和较长的反应时间，要么需要DMF作为溶剂。

可以预见，二级卤化物和磺酸酯，由于竞争消除反应且反应较慢，导致收率有所降低，但也可达到良好（76-83%），尽管也观察到烯烃副产物，而且在产率和反应条件方面也优于以前的方法。

但是对于环己基卤代烃，即使是本文的条件，反应也不理想。但值得注意的是，在这些反应条件下，并没有消除反应。

腈与异氰

氰基是一种活性亲核试剂，作为碳亲核试剂时，反应生成腈（R-CN）。而作为氮亲核试剂时，则生成异氰化物（R-NC）。

传统上，氰化钠或氰化钾被用来形成腈。而AgCN被用来形成异氰化物。因为，碱金属氰化物解离得到“自由”的CN离子，其碱性更强的碳端用来进攻。

而AgCN并不完全解离，留下Ag+与亲核试剂的碳结合，因此只有氮可用于亲核攻击。

虽然本文的硅酸盐氰化物与氰化银类似，碳端与硅相连，将使氰基氮可以作为亲核试剂。然而，在反应混合物中没有检测到异腈产物。文章认为其具体原因有待进一步研究。

应用拓展

该方法同样可以用于叠氮化物的制备，用TMSN3代替危险的NaN3。

===== 拓展阅读 ====

无需氟化物的条件

• Synlett  2009(8): 1291-1294

氟化物会对玻璃反应器产生腐蚀，且不适用于含有硅保护基的底物。在不需要氟化物的条件下，加入其他碱，如Cs2CO3，K2CO3，LiOH·H2O，也可以实现TMSCN与卤代烃的亲核取代。

碱的筛选

底物拓展

优点：可以用于含硅保护基的底物。缺点：文章主要列举了苄基卤代烃底物。

氰与异氰

• Synthesis  2006(3): 405-410  

实验操作

Trimethylsilyl cyanide (200 μL, 1.50 mmol) and TBAF (1.5 mL, 1.5 mmol) were added to a stirring solution of benzyl bromide (119 μL, 1.00 mmol) in 10 mL of acetonitrile under an atmosphere of nitrogen. The reaction was complete by GC analysis in 0.1 h. The light yellow reaction mixture was concentrated in vacuo, and the resulting syrup was purified by flash chromatography to afford 111 mg (95%) of phenylacetonitrile as a colorless oil.

参考文献：J. Org. Chem. 1999, 64, 9, 3171–3177

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