RAS突变是一种检出率很高的原癌突变,与约三分之一的人类癌症相关,最常见的亚型为KRAS突变。但不论是对于研究者还是患者,这都是一种令人感到棘手的突变类型。 从研究者的角度来说,这类靶向药物的研发非常困难,既往研究的药物疗效并不理想,甚至于RAS一度被视为“不可成药”的靶点;从患者的角度来说,发生了这类突变的患者治疗非常困难,对于各类现有方案均不敏感,患者生存期难以保障。 但就在近期,这种“最难治”的突变类型,终于迎来了一批非常有“战斗力”的“挑战者”! KRAS抑制剂 自从被确认为原癌突变以后的近三十年内,KRAS抑制剂的研发都止步不前。并不是没有新药问世,只是各类新药的疗效都不尽理想,很难真正投入临床。 首款正式走入临床阶段的KRAS抑制剂就是大名鼎鼎的AMG510(Sotorasib),真正为KRAS突变患者的治疗打开了一个崭新的局面。其后又有多款药物投入临床试验,同样取得了令人瞩目的疗效。 Sotorasib:经治患者疾病控制率同样可以达到80.6%! 根据最近一届世界肺癌大会(WCLC)上公开的最新的Ⅱ期CodeBreaK 100试验(NCT03600883)的结果,中位随访12.2个月时,接受Sotorasib治疗的非小细胞肺癌患者,整体缓解率为37.1%,疾病控制率达到了80.6%,中位缓解持续时间10个月。 这项研究的特点在于,研究中所纳入的患者,均为经治患者。其中42.9%的患者曾经接受过1种全身方案治疗,34.2%的患者曾经接受过2种全身方案治疗,22.2%的患者曾经接受过3种全身方案治疗。 对于KRAS突变的患者们来说,一款新药具备后线甚至末线治疗的潜力是非常难得的。为了控制病情,许多KRAS突变患者都会尝试化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗。比如在此项研究中,约90%的患者曾经接受过铂类化疗,91.3%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗,81.0%的患者曾接受过这两种方案的治疗。Sotorasib治疗这部分患者仍然可以取得很高的疾病控制率以及临床缓解率,将大大扩充可能受益的患者群体。 此外,Sotorasib治疗KRAS突变的结直肠癌患者同样取得了不错的疗效,整体缓解率为7.1%,疾病控制率76.2%。 目前,Sotorasib已经获得了FDA授予的突破性疗法指定、孤儿药称号以及快速审批资格,有望最早于今年8月前正式得到审批结果。这款药物的临床试验也即将在中国开展,符合标准的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部(400-666-7998)提前申请,接受评估。 Adagrasib:缓解率超过94% 同为KRAS抑制剂,Adagrasib(MRTX849)的疗效也毫不逊色。在非小细胞肺癌、结直肠癌以及其它各类实体瘤的治疗中展现出了良好的潜力。 根据其研发公司Mirati公开的研究结果,在Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1试验(NCT03785249)所纳入的所有非小细胞肺癌和结直肠癌患者中,Adagrasib治疗的整体缓解率分别达到了45%和17%,疾病控制率更是高达96%和94%;在其它实体瘤的治疗中,子宫内膜癌、胰腺癌、卵巢癌和胆管癌的患者各1例,均达到了临床部分缓解,2例阑尾癌患者疾病稳定,全部6例患者均在继续接受治疗。 根据进一步分析的结果,同时存在KRAS G12C和STK11突变的非小细胞肺癌患者,整体缓解率达到了64%。同时存在STK11突变的患者在所有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中占到了约30%,这部分患者有望在Adagrasib治疗中取得更好的疗效。 PLK1抑制剂 除了KRAS抑制剂以外,还有一些靶向其它靶标的药物,同样可以用于KRAS突变患者的治疗。PLK1抑制剂就是其中的一种,目前有一款比较具有代表性的药物,已经于2020年5月获得了FDA授予的快速通道资格。 Onvansertib:缓解率42%! Onvansertib(PCM-075)是一款新型PLK1抑制剂,研究者在2021年ASCO胃肠道研讨会(GI)上公开了其二线治疗KRAS阳性的转移性结直肠癌患者的疗效。 根据已经公开的Ⅰ期临床试验结果,患者的整体缓解率达到42%,其中1例患者进行了根治性的手术;67%的患者缓解持续时间在6个月到13个月之间。 通常来说,发生了KRAS突变的结直肠癌患者,二线治疗的整体缓解率只有约5%,即只有5%的患者能够在现有方案的治疗下得到临床缓解;而这部分缓解患者的中位无进展生存期是5.7个月,中位总生存期不足12个月。基于这样的结果,研究者预计将开展Onvansertib的第2阶段试验。 MEK抑制剂 MEK抑制剂与KRAS突变的关系,还要从基因和蛋白质合成的层面说起。RAS-RAF-MEK-ERK-MARP属于同一通路的上下游,当上游(RAS或RAF)发生突变、过表达时,阻断下游的MEK,同样可以影响整条通路的作用效果,进而抑制癌细胞的增殖。 MEK1/2抑制剂曲美替尼治疗BRAF V600E突变的患者的原理正是基于此。因此,对于发生了KRAS突变的患者,使用曲美替尼,也同样有希望的得到一定的治疗效果。 ASCO大会上曾经公开了多西他赛联合曲美替尼治疗KRAS突变非小细胞肺癌患者的疗效,整体缓解率为33%,中位无进展生存期4.1个月,中位总生存期11.1个月。 PD-1/PD-L1抑制剂 在各类靶向治疗药物问世之前,免疫药物与化疗药物曾是KRAS突变患者最重要的治疗方案选择。我们检索到了一篇荟萃分析,共统计了9项研究、1716例KRAS突变患者使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的结果。 分析的结果显示,与KRAS阴性的患者相比,KRAS阳性的患者的缓解率和6个月无进展生存率更高。值得注意的是,这项荟萃分析中还指出,KRAS阳性的患者,接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的获益要超过传统化疗。 换句话说,如果没有疗效更确切的靶向治疗药物可用,KRAS突变阳性的患者可以考虑在医生的指导下尝试免疫治疗,期望疗效很可能会比传统化疗要好。 小汇有话说 随着癌症治疗的发展,曾经“不可成药”、“最难治”的突变,终于也迎来了更多的“挑战者”。不论是被视为最有希望成为“克星”的AMG510,还是被证实能取得更多临床获益的免疫治疗,我们和大家一样,一直期待着KRAS这一突变能够真正被“攻克”的一天。
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