2021年6月18日，FDA宣布授予Gunagratinib（ICP-192）孤儿药称号，认可其为一种非常有潜力的胆管癌治疗方案。
Gunagratinib是一款由我国药企诺诚建华自主研发的靶向治疗药物，属于全新的第二代泛FGFR抑制剂，对于包括肝内胆管癌在内的各类实体瘤均具有良好的治疗潜力。在前期的文章中，我们一直使用这款药物的代号ICP-192进行报道，如今它终于有了正式的名称——Gunagratinib。
目前，这款药物的国内中心临床试验正在招募患者，有需求的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998）了解详情或进行申请。
首次临床试验数据公开，疾病控制率91.7%！
根据刚刚结束的2021年ASCO年会上公布的首次人体Ⅰ/Ⅱa期ICP-CL-00301试验（NCT03758664）数据，目前已经有12例FGF异常/FGFR突变患者接受Gunagratinib的治疗，并完成了至少1次疗效评估。
这些患者均为已经接受过治疗的胆管癌患者，最少1种（一线）全身性化疗方案，且存在FGFR2易位或融合突变。
根据目前的疗效评估结果，这12例患者中共有4例（33.3%）患者达到了临床缓解，其中1例（8.4%）患者达到了临床完全缓解，3例（25.0%）患者为临床部分缓解；此外还有7例患者疾病控制稳定，整体疾病控制率为91.7%。
在安全性方面，目前的剂量递增和剂量拓展阶段试验尚未达到Gunagratinib的最大耐受剂量，未报告剂量限制性毒性，常见的治疗相关毒性包括高磷血症（73.33%）、高钙血症（33.33%）和高甘油三酯血症（26.67%）等营养障碍，以及天冬氨酸转氨酶升高（26.67%）、丙氨酸转氨酶升高（23.33%）和血尿酸升高（20.00%），此外，26.67%的患者发生了腹泻。
我国自主研发的二代创新药，四项独特优势显著
FGFR是肝内胆管癌最常见的突变类型之一，主要分为4种亚型。其中，FGFR1/2/3突变在胆管癌中约占11%~45%，成为了现在靶向药物治疗肝内胆管癌最重要的研究方向之一。
Gunagratinib属于结构优化的第二代泛FGFR抑制剂，对于FGFR家族的4种激酶均有很强的抑制效果，尤其在肝内胆管癌等实体瘤的治疗中具有良好的潜力。与以厄达替尼为代表的经典一代FGFR-TKI药物相比，第二代FGFR抑制剂Gunagratinib具有四项独特优势：
第一，特异性更强，脱靶毒性降低。
对于靶向药物来说，药物与靶标的结合特异性越强、选择性越强，那么得到的疗效就越好、导致的不良反应越少。
与第一代药物相比，Gunagratinib的特异性更强，脱靶毒性更低。468种激酶的高通量筛选检测结果显示， ICP-192 在1 µM浓度下对且仅对FGFR 1~4有显著的抑制作用，对于其他激酶并无明显抑制作用，选择性优于同类在研品种。
从图中可以明显地看出，厄达替尼（图右）可以对除真正的目标靶点FGFR1/2/3/4以外的许多其他位点产生抑制效果。这种脱靶的毒性会在治疗过程中导致药物对更多正常细胞、正常生理功能的抑制，进而导致更多不良反应的发生。
而Gunagratinib（图左）的选择性更好，不会对靶点以外的其他受体造成抑制，有望获得更好的疗效与更轻微的不良反应。在已经完成的Gunagratinib的Ⅰ期安全性临床试验中数据显示：剂量为2~12 mg时Gunagratinib安全状况良好，大多数不良反应为1~2级，未报告治疗相关的剂量限制性毒性；而试验同时也证实，8 mg剂量时已达到有效药物浓度（数据截止到2019年12月）。
第二，不可逆结合，药效更持久。
作为最新的第二代泛FGFR抑制剂，Gunagratinib的药效更加持久。二代FGFR抑制剂的特点在于，能够与FGFR激酶不可逆地共价结合，其特异性与持久性都比第一代FGFR抑制剂更强。这种结合方式不会因为药物代谢后浓度降低而解离，因此抑制效果更好，更不容易产生耐药，药效更持久。
在同类药物中，同为二代FGFR抑制剂的TAS120药效持续时间可达到1年以上。相比之下，一代FGFR抑制剂与FGFR激酶的结合为可逆结合，药物有效持续中位时间较短， 为4.8~7.5个月不等。
第三，对耐药突变仍然有效，适应症更广泛。
除了更强的抗肿瘤效果与更持久的药效，Gunagratinib还能够对部分耐药突变产生治疗效果。在应用一代FGFR抑制剂进行治疗一段时间后，患者很容易产生耐药突变， ICP-192为最新第二代泛FGFR抑制剂，对某些特定耐药突变FGFR激酶仍具有较强的结合作用。
注：IC50是指FGFR激酶活性被抑制一半时抑制剂的浓度。
第四，泛癌种治疗潜力强大。
除了上述结构上的优化，Gunagratinib还具有良好的广谱抗癌潜力。在多类肿瘤模型中，Gunagratinib都展现出了抑制肿瘤生长的作用。
图中标注的赋形剂为安慰剂的主要成分，在本研究中作为空白对照组使用。换句话说，红线所示为不做额外干预（治疗）的情况下，肿瘤模型在一定条件下自然生长、增殖时得到的体积增长曲线。而其它颜色的线条则表明了，在使用Gunagratinib进行干预的情况下，同等环境中模型体积变化的曲线。
可以明确地看出，Gunagratinib的干预能够有效抑制癌细胞的生长与增殖，且这种效果可以见于多类癌细胞的模型当中。
目前，这款药物的中国中心临床试验正在招募肝内胆管癌患者，希望尝试新药治疗的患者可以联系全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998）了解招募详情，或进行申请。
FGFR，胆管癌治疗新希望
胆管癌又被称作“小癌王”，在晚期的情况下，其恶性程度几乎可以超过“癌王”胰腺癌，部分分期的患者5年生存率低至5%以下。
目前临床上普遍采用的晚期一线、二线治疗方案均为二联或三联化疗方案，但患者整体的缓解率仅有10%左右。FGFR是胆管癌最常见的驱动基因之一，这部分患者接受FGFR抑制剂治疗的缓解率在20%~50%，比起化疗有了明显的提升。
FGF/FGFR信号传导通路几乎存在于所有器官的发育、血管的生成以及淋巴管的生成当中，是人体最重要的通路之一。FGF家族“成员”数量高达22种以上，通过四个重要基因（FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4）激活。
FGFR2属于FGFR突变中最常见的亚型，其在胆管癌中的检出率接近10%。FGFR2突变具有一定的排他性，多项统计结果均显示，FGFR2突变不与其它突变类型共存。对于这部分晚期胆管癌患者来说，一款疗效可靠的FGFR抑制剂，对于改善生存期具有显著的帮助。
最早一款获得FDA批准上市的胆管癌FGFR抑制剂为Pemigatinib，适应症为FGFR2融合或重排阳性的经治局部晚期或转移性胆管癌。该批准基于Ⅱ期FIGHT-202研究的中期结果，中位随访15个月时，Pemigatinib单药治疗患者客观缓解率为36%，中位缓解持续时间为7.5个月，对于无法接受手术的胆管癌患者生存期的改善非常显著。
此后，Infigratinib于今年获FDA批准上市，用于治疗曾经接受过治疗的FGFR2融合及重排突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。该批准基于一项Ⅱ期临床试验（NCT02150967）的结果，接受Infigratinib治疗的患者整体缓解率为23%，中位缓解持续时间为5.0个月。
这些药物的共同特点在于，它们的疗效都显著地超越了各线化疗的疗效。比如在2020年ASCO/ESMO会议期间公开的一项回顾性分析结果，当Infigratinib作为FGFR2融合突变患者的三线及后线方案治疗时，Infigratinib治疗的中位无进展生存期为6.77个月，甚至超过了患者在二线时接受的化疗疗效（4.63个月）；在患者的响应率方面，Infigratinib的整体缓解率更高，为21.6%，超过了患者先前接受化疗时的5.4%。
这些新药的上市，标志着胆管癌靶向治疗逐渐完善，药物选择日渐丰富。国内自主研发新药的涌现，也让国内患者有了多种可以尝试的临床试验选择。
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