相信大家都听过这样的一句话，RAS突变与接近三分之一的人类癌症有关。 在细胞的许多正常生理过程中，RAS处于一个非常关键的“枢纽”地位，具备将胞外信号传递入细胞内的作用。而KRAS突变是RAS突变中最常见的亚型，因其导致的癌症不仅种类非常多，恶性程度也比较高，对各类治疗方案敏感性更差。 就在不久的几年前，这类突变的出现，还意味着患者只能黯然放弃进一步的抗肿瘤治疗。 四次基因检测，KRAS突变的出现，到最终放弃治疗[1] 一名55岁的中年女性，一生从未吸烟，却在2016年10月、一次针对普通的咳嗽的治疗中，被诊断为肺腺癌。 此时她还是幸运的，确诊时仍有手术的可能。确诊仅一个月后的2016年11月，这名患者接受了右上肺叶切除术。而进一步的检查结果显示，患者存在内脏胸膜受累，属于Ⅰb期；术后病理检测结果提示，患者TTF-1 (+)、NapsinA (+)、TG (-)、ALK (-)、ROS-1 (-) ，属于浸润性腺癌。 根据标准的处理措施，医生为患者选择了辅助治疗。此后，患者每隔三个月接受了四个周期的辅助化疗（培美曲塞+顺铂）。但在其后2017年4月复查的时候，增强CT扫描结果显示，患者发生了脊柱转移，分期为Ⅳ期。 直到此时，患者仍存有一些希望。 基因检测结果提示，患者存在EGFR外显子19缺失。这是一种比较常见的EGFR突变亚型，根据临床研究的经验，使用第一至第三代EGFR抑制剂都能取得比较好的疗效。而且患者此时并不存在KRAS突变，没有对EGFR抑制剂耐药的指征。 于是医生为患者选择了吉非替尼的治疗方案，每天的用药剂量为250 mg。 在吉非替尼的治疗下，患者的疾病控制稳定。这样的平稳一直持续到了接近1年，直到2018年1月，患者复查增强CT扫描时，再次发现了脊柱转移。 患者对吉非替尼耐药了。又一次的基因检测结果证实，患者因发生EGFR T790M突变而耐药。而与此同时患者的PD-L1表达为阴性，使用免疫治疗的路也被堵死了。 不过好在，EGFR突变型非小细胞肺癌的治疗选择比较丰富，医生根据基因检测的结果，为她选择了奥希替尼的治疗方案，每日剂量80 mg。 这一方案将患者的稳定期再次延长了12个月——直到骨同位素扫描结果显示，患者最终还是发生了广泛的骨转移，肿瘤再次脱离了控制。 进一步的基因检测提示，患者的分子分型再次发生变化，EGFR T790M阴性， EGFR外显子19缺失（MAF:22.58%），但KRAS外显子2号（G12D，MAF：13.34%）和外显子3号（Q61H，MAF：0.43%) 却发生了突变。KRAS突变的存在意味着，即使患者此时存在EGFR ex19del突变，也仍然无法从包括奥希替尼在内的各类EGFR抑制剂的治疗中获益了。 无法选择靶向方案，患者最后接受了化疗。两个周期的白蛋白紫杉醇加6周卡铂的治疗并没能为患者带来任何的改善，由于身体状况再也无法承受更激进的治疗，患者放弃了包括免疫检查点抑制剂在内的所有进一步抗肿瘤治疗。 这是一个患者在服用奥希替尼治疗后，发生KRAS突变并快速进展的典型案例。在整个治疗过程中，患者的方案选择一直很稳妥，争取到了将近3年的生存。但KRAS突变就像是一颗炸弹落下，彻底摧毁了岌岌可危的平稳。 基于中国患者的分析：常见突变亚型，各类方案疗效均不佳 一篇2018年发布的基于中国患者的统计研究[3]，分析了在当时的治疗条件下，KRAS突变患者的生存情况。研究中评估的KRAS突变患者，绝大部分选择了化疗作为一线治疗方案，包括培美曲塞+顺铂/卡铂、紫杉醇+顺铂/卡铂、吉西他滨+顺铂/卡铂、培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗，还有1例患者参与了临床试验，接受了纳武单抗+培美曲塞+卡铂的治疗。 而统计的结果，不论选择了何种化疗方案，KRAS突变阳性的患者，接受一线治疗的整体缓解率仅有11.5%，远远低于KRAS突变阴性（也就是没有KRAS突变）患者接受各类一线治疗的缓解率43.6%。 即使同样接受了一线化疗，KRAS突变阳性患者的缓解率也远远不如KRAS突变阴性的患者（11.5% vs 29.9%）。 直至最后随访，KRAS突变阳性患者的中位无进展生存期仅有1.5个月，远远短于KRAS突变阴性患者的7.6个月。 在当时，没有一种真正有效靶向治疗方案的情况下，KRAS突变患者的生存情况令人担忧。 新药问世，颠覆生存期！用药10周，病灶缩小非常明显！ Sotorasib（AMG-510）是第一款正式获批上市的KRAS抑制剂，主要用于治疗KRAS突变中G12C突变亚型的患者。对于这一部分患者来说，这款新药的到来如救火。 在Sotorasib的Ⅰ期临床试验中，同样有一位55岁的女性非小细胞肺癌患者[2]。她的突变亚型是KRAS G12C，在接受Sotorasib治疗的10周后，一个靶病灶明显缩小、一个病灶几乎彻底消失了！ 在这项试验中，接受治疗的患者，中位缓解持续时间为10.9个月。换句话说，近半数的患者，通过Sotorasib的治疗，延长了接近1年的生命！ Ⅱ期CodeBreaK 100试验的结果更加令人鼓舞。根据最近一届世界肺癌大会（WCLC）上公开的最新研究数据，中位随访12.2个月时，接受Sotorasib治疗的非小细胞肺癌患者，整体缓解率为37.1%，疾病控制率达到了80.6%，中位缓解持续时间10个月。 这项研究的特点在于，研究中所纳入的患者，均为经治患者。其中42.9%的患者曾经接受过1种全身方案治疗，34.2%的患者曾经接受过2种全身方案治疗，22.2%的患者曾经接受过3种全身方案治疗。 对于KRAS突变的患者们来说，一款新药具备后线甚至末线治疗的潜力是非常难得的。为了控制病情，许多KRAS突变患者都会尝试化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗。比如在此项研究中，约90%的患者曾经接受过铂类化疗，91.3%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，81.0%的患者曾接受过这两种方案的治疗。Sotorasib治疗这部分患者仍然可以取得很高的疾病控制率以及临床缓解率，将大大扩充可能受益的患者群体。 国研药物，或将迎来井喷时代 随着我国政策日趋完善，药企的研发能力逐渐提升，非常考验药企实力的KRAS靶点，也成为了我国药企新药研发的一大重心。
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