靶向治疗的发展为医生与患者提供了更加高效、耐受性更好的治疗方案。在非小细胞肺癌的治疗中,许多原本没有靶向治疗方案的患者,随着新药的上市,终于乘上了“精准治疗”的“顺风车”。
RET是非小细胞肺癌重要的驱动基因突变类型之一,治疗相对比较困难。近两年,两款RET抑制剂“明星药”塞尔帕替尼(Selpercatinib,LOXO-292)和普雷西替尼普雷西替尼(Pralsetinib,BLU-667)的获批有力扭转了患者的生存困境。
然而在临床实践中,什么情况下医生应该为患者考虑使用RET抑制剂?哪些患者更适合使用RET抑制剂?哪些RET抑制剂的临床试验正在招募患者?临床应用RET抑制剂的过程中,有哪些护理措施是必须重视的?
首先,让我们一起来看一个非常典型的病例。
“43岁、不吸烟,却没能躲过基因突变。”
一般来说,我们都倾向于认为癌症是一种“老年病”,但在这个病例中的患者,只有43岁。
最初,她只是感觉自己的呼吸有些困难。由于X线只检查发现了右侧胸腔积液和一些实性病变,因此只用了一些抗生素治疗。
然而,在接下来的一个月里,患者的病情毫无缓解。她在自己的右侧颈部发现了一些异常的肿块,于是复查了X线检查,不仅发现胸腔积液没有消失,还发现肺右下叶的肿块更大更明显了!
43岁、从未吸烟,通常来说,医生并不会在诊断这样的患者时优先想到癌症。但是患者目前的病情,让医生不得不将这种可能性纳入了考虑。
在复查颈部和胸部CT之后,她被确诊为肺腺癌,右肺结节浸润,右侧肺中毒胸腔积液,左侧锁骨上及右侧颈部淋巴结肿大。
对于一名完全没有吸烟史的患者来说,基因突变是最有可能导致癌症的“元凶”。检测结果证实了这一点。胸部穿刺取得的样本提示患者属于腺癌,TTF-1和Napsin A阳性;IHC显示患者PD-L1表达高达75%;新一代测序(NGS)显示患者存在KIF5B-RET融合、TP53突变,TMB(肿瘤突变负荷)低,MSS(微卫星稳定)。
进一步的PET-CT检查结果确认,患者右肺及淋巴结多发病灶,快速进展,且伴有有胸膜转移、左侧锁骨上及右侧颈部淋巴结受累,脑部也有两个区域出现了转移灶,属于转移性疾病,分期T2BN2M1C。
43岁、不吸烟,却最终没能躲过基因突变。
免疫+化疗耐药,靶向新药力挽狂澜!
确诊后,患者考虑过各种各样的治疗方案。
她的PD-L1表达高达75%,是非常明确的PD-1抑制剂派姆单抗的适应症人群。但基于IMMUNOTARGET研究的结果,以及患者自身的基因突变情况,医生排除了派姆单抗的单药治疗方案。
关于IMMUNOTARGET研究
2019年公开结果的IMMUNOTARGET试验,评估了各常见突变类型的非小细胞肺癌患者接受免疫治疗的响应率。
我们可以从结果中看出,BRAF、MET、KRAS突变的患者对于免疫治疗的响应率比较高,整体接近50%;HER2、EGFR、ALK、ROS1这些突变类型的患者,对免疫治疗的响应率比较低,但事实上这个问题并不严重,因为这些突变类型的患者,靶向治疗的选择非常丰富。
唯独RET,这一类型的患者对于免疫治疗的响应率很低(整体缓解率在10%左右,可以说是非常低了),靶向治疗方案的选择显然也不如另外四种类型的患者那么多。这项研究的结果公开时,首款RET抑制剂还未能获批上市。
除此以外,现有的临床经验还证实,轻度或从不吸烟的患者(比如我们这位患者)对免疫单药治疗的反应通常都不太强烈,这也成为了医生排除派姆单抗单药方案的依据。
经过与患者的讨论,同时也是低于最终方案定为卡铂+培美曲塞+派姆单抗的“免疫+化疗”联合方案。
患者首先使用放疗控制了颅内病灶,然后接受了4个周期的联合方案治疗,肺及淋巴结的病灶都取得了良好的缓解。她继续接受了1年的治疗,直到出现了呼吸困难,复查X线发现,右侧胸腔积液复发,左侧锁骨上淋巴结的癌细胞再次扩增,复查颅脑MRI确定了一个新的脑内转移病灶,直径0.7厘米。
这一次,站出来拯救这名患者的,是RET抑制剂。
患者服用了塞尔帕替尼治疗。医生还斟酌了是否要进行第二次颅内放疗,但考虑到患者颅内病灶并无症状,且处于快速发展期,最终放弃。事实上,医生认为,以塞尔帕替尼治疗颅内病灶的效果,如果她在一线治疗中就选择了塞尔帕替尼,那么很可能连第一次颅内放疗都不需要。
迄今为止,患者对塞尔帕替尼治疗的耐受性都非常好,仍在接受治疗。
RET抑制剂:改变RET突变患者治疗结局的转机
拯救了这位多发转移且耐药的肺腺癌的塞尔帕替尼,正是两款已经获批上市的RET抑制剂“明星”之一。
自从2020年两款RET抑制剂获批上市之后,RET才正式成为了一种治疗性靶标。而这部分非小细胞肺癌患者的生存期,也终于有了质的飞跃。
01
塞尔帕替尼:整体缓解率64%~85%
LIBRETTO-001试验评估了塞尔帕替尼(Selpercatinib,LOXO-292)治疗RET阳性的非小细胞肺癌的疗效。试验中纳入的患者分为经治患者与初治患者,也包括了一部分存在脑转移的患者,整体来说,疗效非常显著。
对于前期接受过化疗的患者,整体缓解率64%,中位缓解持续17.5个月,中位无进展生存16.5个月。
对于未经前线治疗的患者,整体缓解率85%,中位缓解持续时间及无进展生存时间未达到,1年无进展生存率高达75%。
对于基线存在脑转移的患者(11例),颅内病灶缓解率高达91%;仅有1例患者颅内病灶发生进展,且进展程度非常低,不足5%。这些患者中包括了一部分曾经接受过前线PD-1/PD-L1抑制剂或化疗的患者。
02
普雷西替尼:整体缓解率55%~66%
ARROW试验评估了普雷西替尼(Pralsetinib,BLU-667)治疗RET阳性非小细胞肺癌患者的疗效,同样纳入了初治患者与经治患者,并包括了一部分基线存在脑转移的患者。
对于未经前线治疗的患者,整体缓解率66%;对于前线接受过化疗的患者,整体缓解率55%。
中位缓解持续时间及无进展生存时间尚未达到,目前为止,在对于药物有响应的患者中,仍有超过60%的患者对于药物保持着临床响应,且有超过75%的患者仍在接受治疗。
这款药物也有治疗其它类型的RET突变阳性实体瘤的潜力,整体缓解率50%。
在基线存在脑转移的患者(9例)中,颅内病灶缓解率为56%,其中3例患者颅内病灶完全缓解。
小汇有话说
这两款药物的疗效虽好,对于国内患者来说也仍然是“远水难救近渴”。不久前,塞尔帕替尼和普雷西替尼分别在国内开启了临床研究并进行了招募,但现在招募已经结束,仍有大量没能“抓住机会”的肺癌患者,未能参与到临床试验当中。
好在,目前国内仍有许多同靶点的药物正处于研发阶段,招募患者进行临床试验,为更多患者提供了接受更好治疗的机会。
基因药物汇为大家精选了部分正在免费招募RET突变患者的各类临床试验项目,为大家提供申请新药试验的途径。药物种类很多,不论是未接受过RET抑制剂治疗的患者,还是已经接受过了塞尔帕替尼或普雷西替尼治疗的患者,都可以从中找到适合自己的项目。
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