抗体-药物偶联物（ADC）是一类被视为“比靶向药物的靶向性更强”的药物类型，目前已经上市或者公布了部分研究数据的ADC，都在某个领域展现出了超越靶向药的效果。 而在这些ADC当中，以HER2为靶标、基于曲妥珠单抗而制成的几款药物，疗效尤其出众，成了最早一批上市的ADC。其中就包括了经典的第一代ADC药物T-DM1等。 这一次，我们将为大家介绍另一款非常有潜力的HER2靶点ADC。这款药物对于T-DM1耐药的患者，同样具有治疗效果！ 无进展生存期延长近一半！ 根据2021年ESMO大会上公布的报告，Ⅲ期TULIP试验分析了Vic-trastuzumab duocarmazine（SYD985）治疗曾经接受过2种方案治疗或前线T-DM1耐药的患者的疗效。 结果显示，接受SYD985治疗的患者，中位无进展生存期为7.0个月，中位总生存期为20.4个月；对照组（由医生选择临床上现有的方案治疗）的患者中位无进展生存期为4.9个月，中位总生存期为16.3个月。 在SYD985治疗组中，89.3%的患者接受过曲妥珠单抗治疗，87.6%的患者接受过T-DM1治疗，60.78%的患者接受过帕妥珠单抗治疗；在对照组当中，这几个比例分别为86.3%，87.7%和57.5%。 什么是“生物导弹”？ 相信大家都听过不少关于“生物导弹”抗体-药物偶联物（ADC）的“传说”。 靶向治疗耐药了的患者，用同靶点的ADC，竟然仍有绝大部分患者获益；原本副作用比较重的靶向药物类型，“摇身一变”成了ADC，副作用竟然变少了很多…… 种种“传说”，让ADC成为了患者们心目中的新“救星”。 那么这个“救星”、“生物导弹”，究竟是什么样的药物呢？ 事实上，ADC是一种在原有靶向或化疗药物的基础上再次升级的药物类型，与原有药物相比，这类药物具有更强的靶向性，对癌细胞的杀伤能力更加精准，因而具备了疗效更好、副作用更小的多种优势。 从结构上来说，抗体-药物偶联物（ADC）由单克隆抗体、细胞毒性药物以及两者之间的连接物共3个部分组成。 其中，抗体负责“精准制导”，抵达特定的环境（即部分特殊的与癌细胞相关物质浓度较高的部位）之后连接物断裂，释放出作为“武器”的细胞毒性药物（化疗药物或靶向药物），对癌细胞造成有效的杀伤。 这样的特点使ADC药物具备了更强的靶向性，能够将更高的药物浓度集中于靶部位，一方面提升了对癌细胞的杀伤能力，一方面减少了药物对正常细胞的伤害，在提升疗效的同时降低了副作用。 ADC发展“渐入佳境” 作为一种比靶向药物更有“靶向性”的全新药物类型，ADC药物的“竞争对手”通常是一些已经上市、疗效的得到充分认可的靶向药物，比如最经典的HER2抑制剂之一曲妥珠单抗。 两款HER2靶点的ADC药物Enhertu和T-DM1都已经进行了不同规模的头对头试验，对比这两款药物与曲妥珠单抗之间的疗效差距。结果非常明确，不论是在一线治疗，还是在后线治疗或耐药后的治疗当中，ADC药物都能展现出比靶向药物更好的疗效。 这样强大的潜力，让ADC药物成为了靶向治疗的新突破口，其发展“渐入佳境”。 01 Enhertu：多项适应症，缓解率高达40%~60% 与曲妥珠单抗相比，基于曲妥珠单抗而研发的ADC药物Trastuzumab Deruxtecan（Enhertu，DS-8201）是一款疗效更加强劲的靶向治疗药物。 ①HER2阳性乳腺癌 （ICH3+） 整体缓解率：59.5%~60.9% 缓解持续时间：14.8~20.7个月 （ICH1+或2+） 整体缓解率：44% ②HER2阳性非小细胞肺癌 整体缓解率：61.9% 中位无进展生存期：14个月 ③HER2阳性胃癌 整体缓解率：40.5% 中位缓解持续时间：11.3个月 中位无进展生存期：5.6个月 中位总生存期：12.5个月 02 T-DM1：显著改善生存质量，3年无侵袭生存率88.3% T-DM1同样是一款以HER2为靶标的ADC。 ①乳腺癌 （vs曲妥珠单抗） 3年无侵袭性疾病生存率：88.3%（vs曲妥珠单抗77.0%） 3年无远处转移生存率：89.7%（vs曲妥珠单抗83.0%） （包括脑转移及非脑转移） 中位无进展生存期：7.7个月 中位总生存期30.0个月 （脑转移） 整体缓解率：21.4% 中位无进展生存期：5.5个月 中位总生存期：18.9个月 ②肺癌 （ICH3+） 整体缓解率：20%~44% T-DM1和DS-8201这两款药物，可是进行过一次“头对头”的对照试验、直接进行过“疗效比拼”的！ 根据DESTINY-Breast03试验的结果，与T-DM1相比，Enhertu将患者发生疾病进展或死亡的风险降低了足足72%。 两者在缓解率上的差距非常明显，Enhertu治疗的患者整体缓解率为79.7%，T-DM1为34.2%。同为ADC药物，两者的缓解率竟然差了一倍有余！ 无进展生存期方面的差异更明显。接受Enhertu治疗的患者，中位无进展生存期为25.1个月，12个月无进展生存率为76.3%；而接受T-DM1治疗的患者，中位无进展生存期为7.2个月，12个月无进展生存率为34.9%。 除此以外，接受Enhertu治疗的患者，1年生存率为94.1%，T-DM1为85.9%。 03 维迪西妥单抗：曲妥珠单抗耐药患者，仍可从中获益！ 维迪西妥单抗是一款我国自主研发的ADC药物，靶向HER2，目前已经获批了胃癌的适应症。 ①胃癌（部分曲妥珠单抗三线治疗耐药） 整体缓解率：18.1%~24.6% 中位无进展生存期：3.8~4.1个月 中位总生存期：7.5~7.6个月 ②乳腺癌（39.8%患者三线治疗耐药） 整体缓解率：42.9%（2.0 mg/kg剂量） 中位缓解持续时间：6.3个月（2.0 mg/kg剂量） ③尿路上皮癌 （单药方案） 整体缓解率：46.9% IHC3+患者整体缓解率：60.0% 中位缓解持续时间：8.3个月 中位无进展生存期：4.3个月 中位总生存期：14.8个月 （+特瑞普利单抗） 整体缓解率：80% 疾病控制率：90% 04 ARX788：乳腺癌及胃癌临床试验招募中！ ARX788是一款由华人背景深厚的公司Ambrx Inc.研发的新药，已经在中国患者的临床试验中取得了非常出色初步数据。 ①乳腺癌 整体缓解率：31%~74% 疾病控制率：100% 目前，ARX788的中国中心临床试验正在招募患者，经治、曲妥珠单抗耐药等等都不会成为患者接受这款药物治疗的阻碍。希望参与临床试验的乳腺癌及胃癌患者，可以联系全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998）了解详情，或将病历资料及联系方式发送至新药招募中心邮箱（doctorjona0404@gmail.com），申请进行入组审核。 05 Trodelvy：化疗及免疫耐药患者迎来新选择 作为首款正式获批上市的TROP-2抑制剂，Trodelvy的疗效和适应症都非常具有代表性。 ①乳腺癌 整体缓解率：34.3% 临床获益率：45.4% 中位缓解持续时间：9.1个月 中位无进展生存期：4.8个月（vs化疗1.7个月） 中位总生存期：11.8个月（vs化疗6.9个月） （脑转移） 整体缓解率：3%（vs化疗0） 疾病控制率：9%（vs化疗3%） 疾病稳定率：47%（vs化疗31%） 中位无进展生存期：2.8个月（vs化疗1.6个月） 3个月无进展生存率：41.4%（vs化疗27.7%） 9个月无进展生存率：9.0%（vs化疗0） ②尿路上皮癌 整体缓解率：27.7% 中位缓解持续时间：7.2个月 中位无进展生存期：5.4个月 中位总生存期：10.5个月 06 U3-1402：接受过4种方案治疗的患者，疾病控制率仍有70% U3-1402是一款以HER3为靶标的ADC。这类药物最大的优势在于，它们对多类机制的第三代EGFR抑制剂耐药患者，有非常出色的疗效。 ①非小细胞肺癌 整体缓解率：25% 疾病控制率：70% 中位缓解持续时间：6.9个月 07 ABBV-399：经治患者，缓解率最高53.8% Telisotuzumab Vedotin（Teliso-v，ABBV-399）是一款由艾伯维（AbbVie）研发的新型c-MET靶点ADC药物，目前已经在非小细胞肺癌的治疗中展现出了一定的潜力。 ①非小细胞肺癌 （EGFR阴性，不论c-MET表达情况） 整体缓解率：35.1% 中位缓解持续时间：6.9个月 （c-MET高表达） 整体缓解率：53.8% （c-MET低表达） 整体缓解率：25.0% （肺鳞癌） 整体缓解率：14.3% 中位缓解持续时间：4.4个月 比靶向药物更有“靶向性”，“生物导弹”引领精准治疗新时代 我们常常调侃，投资者比患者更熟悉哪款药更好。 事实上，投资者和药企的重视，正代表了市场对于这类药物目前已经展现出的实力与未来能够表现出的潜力的认可，例如数量众多的PD-1抑制剂以及NTRK抑制剂，细胞免疫疗法，以及正在蓬勃发展的ADC。 作为一种精准的靶向药物更加精准的治疗方案，ADC的出现标志着靶向治疗终于上升到了一个全新的平台。 我们衷心希望抗癌药物研发、尤其是国内的新药研发可以有更大的突破，真正为我们的癌症患者开启一个属于我国的精准治疗新时代。 “汇”抗癌系列 *基因药物汇提醒：本文中涉及的药物及方案仍处于临床研究阶段，数据来源为已经发表的论文或会议摘要，仅供专业人士参考，不能作为真实世界应用效果的保障。新药临床试验应在医生或专业人士的指导下进行，基因药物汇不建议患者自行使用本文中涉及的任何一款药物。
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