恩曲替尼也上市了！
就在刚刚，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网公示，罗氏的恩曲替尼（Entrectinib，Rozlytrek）在中国获得上市批准！
恩曲替尼是一款NTRK/ROS1双靶点抑制剂，此次获批的适应症为NTRK融合阳性局部晚期及转移性实体瘤。这是继拉罗替尼（Larotrectinib，维泰凯®）之后，第二款获批在中国上市的NTRK抑制剂。
恩曲替尼是第二款获得FDA批准上市的NTRK抑制剂，与拉罗替尼最大的区别在于，这同时也是一款疗效非常出众的第一代ROS1抑制剂，有效弥补了克唑替尼在治疗脑转移患者时的乏力。
那么，恩曲替尼在NTRK阳性患者中的疗效又如何呢？让我们一起来看两个病例。
#01
恩曲替尼新辅助治疗挽救13岁肉瘤女孩，保留生育能力！
患儿仅有13岁，有一位患有乳腺癌的祖母、一位患有前列腺癌的祖父和一位患有肾癌的外祖母，家族史非常明显。盆腔超声提示，患儿的子宫颈有一个巨大的瘤体，尺寸为9.2 × 8.2厘米，严重压迫子宫体，以及周围多个结构。
经过多学科会诊，患儿首先切除了右侧卵巢并进行冷冻保存，保留其生育能力。此后，患儿开始接受针对高风险横纹肌肉瘤的多柔比星和异环磷酰胺方案治疗。
此时，针对组织的检测发现了NTRK1重排呈阳性。二代测序（NGS）结果显示，患者存在TPM3-NTRK1融合。
如果根据现有的标准方案进行治疗，患者必须接受子宫切除手术——这意味着，这个13岁的女孩将被永远剥夺成为母亲的权利。经过多方讨论，最后医生决定进行一种全新的尝试，让患儿首先接受恩曲替尼的新辅助治疗。
患儿开始服用恩曲替尼，仅4周就有了非常明显的改善，生活质量明显提升。治疗后12周，病灶缩小到3.6厘米；直至开始治疗后30周，病灶消失！
最后，患儿接受了活检以切除肿瘤床，没有发现存活的肿瘤。肿瘤消失了，子宫也成功保住了！
#02
放疗后再次发现颅内病灶？缩小2/3！
另一位患者为67岁，有比较严重的基础病（有房室传导阻滞病史，在放置起搏器后出现晕厥、阵发性心房颤动和良性前列腺肥大）。就诊时以为是中风，头痛、情绪激亢、记忆力减退、疲劳，经CT检查后发现了一个6.9 × 4.5 × 5.3厘米的肿块。
确诊后第二天，患者接受了开颅手术，将肿块切除，此时病理学诊断为胶质母细胞瘤、IDH野生型、WHO 4级，二代测序（NGS）提示了NTRK2融合。
术后患者接受了放疗，但仅在放疗后8周，患者接受MRI检测，再次发现了颅内复发病灶！此时病灶的位置，已经不再适合进行第二次手术。
尽管不完全符合适应症，但患者还是接受了恩曲替尼的同情用药。治疗33周，病灶缓慢缩小，体积最大缩小了66.3%。
两位患者的癌种完全不相同，但是都凭借着恩曲替尼这同一款药物的治疗获得了长期的缓解——这正是“广谱抗癌药”最大的特点之一，“异病同治”。
靶向治疗以及免疫治疗药物的诞生，代表着癌症精准治疗时代的开启，意味着人们对于癌症的治疗手段的认知，正式从器官和细胞的层面发展到了分子层面，创造了一种全新的癌症分类模式。原本不同的癌症，由于相同的驱动基因突变，可以被归于同一类。而广谱抗癌药的诞生正是这种分子层面研究不断发展的成果，为药物的研发与管理开创了全新的局面。
而对于癌症患者们来说，广谱抗癌药的问世带来的最大变革就在于，不论患者的原发部位是哪里，都能从这些药物的治疗当中获益，不必再等待每一个适应症逐步获得批准。
尤其是对于一些“小癌种”来说，由于患者数量少、临床试验项目少，原本等待一款新药上市遥遥无期，现在却可以因为“实体瘤”适应症而得到一款“救命药”了。
恩曲替尼疗效：61.2%的患者缓解，持续20个月！
截至2020年8月31日的统计数据，分别罹患了14个肿瘤类型、超过30个组织学类型的，共计121例成年患者，接受恩曲替尼治疗的整体缓解率达到了61.2%；也就是说，有61.2%的患者通过恩曲替尼的治疗达到了临床缓解，病灶缩小比例超过30%，最高可以达到100%。
这种缓解也是稳定而长久的，患者的中位缓解持续时间为20.0个月，中位无进展生存期13.8个月。
对于脑转移的患者，恩曲替尼的疗效同样出色，颅内病灶整体缓解率63.6%，中位缓解持续时间22.1个月。
目前，这款疗效出众的NTRK抑制剂，治疗NTRK阳性实体瘤患者的临床试验还在招募患者！如果大家希望尝试恩曲替尼方案，可以咨询基因药物汇（400-686-1602）了解试验详情。
哪些类型的癌症可能因NTRK融合突变引起？
NTRK是一类泛癌种的驱动基因，从头到脚、从内到外的各类癌症，都可能因为这一基因的融合突变导致。
但同时，在不同类型的癌症中NTRK融合突变的检出率也存在着巨大的差异。大部分癌症中NTRK融合突变的检出率非常低，但也有少部分癌症中这一驱动基因突变的检出率可以达到90%以上。
图中所示的各类癌症中，黑色字体示该类型的癌症发生率较高，但NTRK融合的检出率低；红色字体示该类型的癌症发生率较低，但NTRK融合的检出率高。
从比例来说，NTRK融合突变在分泌性乳腺癌、唾液腺癌成年患者以及分泌性乳腺癌、婴儿纤维肉瘤、先天性肾癌儿童患者中检出率在75%以上；在甲状腺癌、胃肠道间质瘤、神经胶质瘤及部分黑色素瘤患者中检出率约为5%~25%；在结直肠癌、胰腺癌、胆管癌、肺癌、肉瘤、脑瘤等癌种中也有检出，但检出率低于5%。
按照这种分布规律，许多原本治疗方案非常匮乏的罕见癌症患者（或患儿），完全可以在自己的基因检测列表中添加上NTRK，并有希望从各类NTRK抑制剂的治疗中获益。
当然，值得注意的一点是，即使是相同类型的癌症，小儿患者存在NTRK融合突变的比例也比成人患者更高。
哪些患者应该检测NTRK融合突变？
事实上，所有可能因NTRK融合突变导致的癌症，都可以将NTRK的检测纳入基因检测的列表中。尤其是其中检出率较高的癌症类型患者，只要检出存在NTRK融合突变，就有希望从治疗中长期获益。
除此以外，以拉罗替尼为代表的NTRK抑制剂，在各类型的癌症的治疗中，均展现出了非常出色的效果。
哪些检测方案能用于NTRK融合突变的检测？
NTRK融合突变本身具有一定的特殊性，并非每一种检测手段都能将其准确识别出来。
参考拉罗替尼的研发公司之一，德国拜耳公司（Bayer）专门为NTRK融合突变基因检测构建的网站，能够用于NTRK检测的基因检测项目类型其实很多，包括已经得到广泛应用的IHC检测、FISH检测、RT-PCR检测以及近年兴起的二代测序技术（NGS）等。
这些检测方案分别在不同的分子水平识别NTRK融合突变的存在，各有优劣。但就整体来说，基于RNA的检测方案，尤其是二代测序NGS方案是更加理想的选择。
不过NGS检测的价格与其它方案相比有些昂贵，且各类NTRK抑制剂在国内获取的难度较大，患者仅能选择临床试验或出国治疗等方案，后续治疗很可能比较困难。大家可以根据自身的需求以及疾病特点，尤其是后续用药以及参与临床试验的计划来选择检测方案，也可以联系基因药物汇（400-686-1602）进行评估，在专业老师的指导下做出更合适的选择。
NTRK抑制剂的疗效如何？
根据获批时数据，拉罗替尼治疗各类实体瘤患者均有疗效，整体缓解率达到75%。且患者的缓解持续时间非常长，中位缓解持续时间达到了35.2个月，中位无进展生存期25.8个月。
除此以外，部分NTRK抑制剂还有一些独特的优势。比如恩曲替尼的入脑活性格外强大，治疗存在脑转移的患者，颅内病灶缓解率最高可以达到100%！
目前尚未完成患者入组，只有少部分数据公开的TPX-0005，当前缓解率也完全不输上述两款经典药物。可以说，NTRK抑制剂这整个“大家族”，能够获批上市的药物都是疗效非常出色的。
目前有哪些正在进行临床试验的NTRK抑制剂？
拉罗替尼和恩曲替尼两款药物均有中国中心的实体瘤临床试验项目。不过目前，这两款药物的患者招募基本完成，剩余名额极少，但患者们仍可选择参与其它NTRK抑制剂的项目，享受同类药物的治疗。
目前正在进行临床试验或正在筹备临床试验项目的NTRK抑制剂，包括我国自主研发的第一代NTRK抑制剂AB-106、TL118，以及能用于治疗第一代NTRK抑制剂耐药患者的第二代NTRK抑制剂中进口药物TPX-0005、我国自主研发药物ICP-723、SIM-1803、HG030等。
其中，部分药物已经在前期临床试验中取得了不亚于拉罗替尼及恩曲替尼的出色疗效，大家可以联系基因药物汇（400-686-1602）接受评估，根据自身疾病特点，在专业顾问的指导下选择合适的项目。
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*基因药物汇提醒：本文中涉及的药物及方案仍处于临床研究阶段，数据来源为已经发表的论文或会议摘要，仅供专业人士参考，不能作为真实世界应用效果的保障。新药临床试验应在医生或专业人士的指导下进行，基因药物汇不建议患者自行使用本文中涉及的任何一款药物。
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