无癌生存，超过6年！转移耐药之后怎么办？新一代药物已经上市，针对这种最常见的转移部位！

在非小细胞肺癌当中，有一类非常重要的驱动基因，ALK。

ALK重排阳性的患者，在非小细胞肺癌当中的占比约为2%~7%左右，根据病理分型的不同存在一定的差距，在肺腺癌以及各类包含腺癌成分的混合型当中检出率比较高。

这类型的患者，最主要的治疗药物是克唑替尼。但在克唑替尼耐药之后的方案选择，有一定的难度。

患者是发生了耐药突变，还是出现了脑转移？如果发生了全身多部位转移，使用哪款药物的期望疗效更好？让我们一起来看一个长期、无癌生存的患者的案例。

无癌生存，超过6年！

一位49岁的女性患者，无吸烟史或职业化学品暴露史，也没用家族史，确诊为浸润性腺癌，分期为Ⅲb期（T2N3M0）。

患者接受了相关的基因检测，发现了ALK重排阳性。于是，从2016年1月开始接受克唑替尼治疗。患者达到了临床完全缓解，病灶全部消失！这种无癌的生活持续了6年之久，至2022年2月。

5月复查时，患者表示自己出现了严重的头痛。影像学检查发现了肺部肿块、纵隔淋巴结转移和有锁骨上淋巴结可疑的转移病灶。于是，患者开始使用第二代ALK抑制剂艾乐替尼治疗。

一线治疗后进展，该更换什么方案？

如果ALK阳性的患者对于一线治疗耐药，后续该选择什么治疗方案呢？其实，这个问题的答案会受到多个因素的影响，包括一线治疗方案的选择、疾病进展的原因、进展的部位以及是否有症状表现。

1

仅影像学进展，无症状表现

如果只是影像学进展，但患者没有出现任何的症状表现，可以考虑使用根治性的局部治疗，例如立体定向消融放疗（SABR）或者手术，并且在处理局部病灶的同事，继续使用原本的治疗方案，包括阿来替尼、布加替尼、色瑞替尼或劳拉替尼等。

2

脑部进展，有症状表现

如果患者已经出现了症状表现，对于脑部进展的患者来说，首先考虑局部治疗，例如立体定向放射治疗（SRS），并且在处理局部病灶的同时，继续使用原本的治疗方案，包括阿来替尼、布加替尼、色瑞替尼或劳拉替尼等。

3

寡转移，有症状表现

如果患者已经出现了症状表现，转移病灶出现在脑以外的其它部位，且为寡转移（转移病灶数量较少，且局限在某个器官内），那么推荐的治疗方案仍然为局部治疗+原全身治疗方案。

4

全身多部位多发转移

如果患者已经发展为全身多部位多发转移，那么优先选择劳拉替尼方案（对于既往未接受过相同方案的患者）。

5

一线为克唑替尼

如果患者接受的一线治疗为克唑替尼，那么后续的治疗很相似，只是在前面几种方案当中“维持原治疗方案”的时候，一线接受克唑替尼治疗的患者都可以考虑换用第二代ALK抑制剂（阿来替尼、布加替尼、色瑞替尼）或第三代ALK抑制剂（劳拉替尼）。

出现脑转移，后续方案该如何选择？

首先，对于脑转移患者来说，继续用克唑替尼肯定是不行的。

此前的报道中称，接受克唑替尼治疗的ALK阳性患者，46%~72%首先发生颅内进展，且其中80%的案例，脑是唯一的进展部位。这说明，任何正在接受克唑替尼治疗的患者，都应当警惕脑转移的风险。

在辉瑞公布的试验结果回顾性分析当中，克唑替尼用于基线存在脑转移的患者的颅内病灶缓解率，仅为18%，远远低于其他部位转移的患者；脑转移患者对于药物的响应时间也明显缩短，仅仅只有其它患者的一半。

种种研究的数据、以及诸多案例都表明，克唑替尼在脑转移治疗当中，有些“乏力”。

案例1

第一个案例当中的患者，属于中分化腺癌，ALK突变，原发于肺左下叶。确诊时病灶所在部位除双肺外，还包括了骨骼和纵隔。

大家都注意到了，这位患者初治时并不存在脑转移，后续接受了克唑替尼单药治疗。6个月复查时，患者达到了临床部分缓解，骨骼与肺部的病灶都得到了不错的控制，但问题是，患者此时的脑核磁共振（MRI）检查显示，颅内出现了整整12个新发的转移病灶。

图B是治疗前的影像，图C是治疗后的影像。很显然，除了对颅内效果不佳以外，克唑替尼治疗患者全身的病灶的疗效都是相当不错的。

案例2

第二个案例当中患者51岁，同样属于中分化腺癌，ALK突变，原发于肺右中叶。确诊时病灶所在部位包括了脑，还有骨骼和纵隔。

这次患者接受了全脑放疗，随后接受了克唑替尼单药治疗。同样的，克唑替尼对于患者颅脑以外的病灶疗效都非常的不错，但脑内病灶还是没控制住，又进展了，新发病灶数量非常多。

图A是患者治疗前的头部影像，有3个比较大的病灶；图D是克唑替尼治疗8个月后的影像，医生指出病灶都是新发的。

这两个病例有一个非常明显的共同点：患者接受克唑替尼治疗，除了颅脑病灶以外的其它靶病灶控制都相当不错。但不论是初始存在脑转移的患者还是不存在脑转移的患者，最终癌细胞都会逐渐地向颅脑侵袭——这是一个克唑替尼“够不到”的地方，是这种方案的“致命弱点”，于是癌细胞非常“狡猾”地躲向了这里。

不过好在，不论是第二代ALK抑制剂（阿来替尼、布加替尼、色瑞替尼），还是第三代ALK抑制剂（劳拉替尼），在脑转移的治疗上效果都比较明显，都可以作为选择。其中劳拉替尼治疗脑转移的缓解率高达82%，71%的患者脑转移病灶能够完全消失。

小汇有话说

总的来说，ALK阳性的患者，接受靶向治疗的期望生存期很不错，但是如果能有新药供选择，就有希望获得更好的疗效。

如果阅读得比较仔细，大家或许会发现指南下方备注当中的这句话：

NCCN认为，对于任何癌症患者来说，最佳的治疗策略都是临床试验。NCCN非常鼓励患者参与到临床试验当中。

这是一个非常高规格的认可：NCCN认为，任何癌症患者都可能甚至是可以从临床试验当中获得最佳的治疗！

如果符合适应症，那么ALK阳性的非小细胞肺癌患者当然要考虑临床试验。大家可以将患者病例发送至基因药物汇，寻找合适的临床试验项目，或咨询医学部（400-686-1602）获取帮助。

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*基因药物汇提醒：本文中涉及的药物及方案仍处于临床研究阶段，数据来源为已经发表的论文或会议摘要，仅供专业人士参考，不能作为真实世界应用效果的保障。新药临床试验应在医生或专业人士的指导下进行，基因药物汇不建议患者自行使用本文中涉及的任何一款药物。