非小细胞肺癌，是靶向治疗发展最快的癌种之一。临床上，非小细胞肺癌患者最优先考虑的治疗方案即靶向治疗方案，如果没有相关的驱动基因突变，大部分满足条件的患者会转而考虑使用免疫检查点抑制剂，即PD-1/PD-L1抑制剂。
但对靶向药物耐药的患者，相当一部分可以考虑下一代的靶向治疗药物；对免疫检查点抑制剂耐药的患者，很多情况下，却只能转而考虑化疗。
好在，近几年，越来越多有潜力的新药或新方案已经在这个适应症上展露头角，既往PD-1/PD-L1耐药的非小细胞肺癌也有了更多新的治疗策略！
新一代免疫检查点抑制剂
靶向治疗药物耐药，后续治疗当中选择下一代的靶向治疗药物；同理，免疫治疗药物耐药之后，是否可以选择下一代的免疫治疗药物呢？
起初，临床上曾经尝试使用其它免疫检查点的药物，例如CTLA-4抑制剂伊匹木单抗等，作为PD-1/PD-L1抑制剂耐药后的方案或联合用药方案，以延长患者获益的时间。不过整体来说，这类方案的疗效很难满足患者的需求。
现在，更多的新药开始冲击这一领域，为患者带来了新的选择。
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伊匹木单抗等CTLA-4抑制剂
伊匹木单抗（Ipilimumab，Yervoy）又称Y药，这款药物与纳武单抗（Nivolumab，Opdivo，即O药）的双免疫联合用药方案“O+Y”组合，在多类癌症当中取得了非常出色的疗效，已经获批了多个癌种的适应症。
一些研究也认为，在抗PD-1/PD-L1方案耐药之后，使用免疫检查点抑制剂的联合方案能够继续获得临床益处。伊匹木单抗联合纳武单抗（或派姆单抗）的方案在这部分患者的治疗当中能够取得一些疗效，但整体来说疗效并不理想。部分研究当中，联合方案的疾病控制率在33.3%，但这部分患者的获益时间可以达到8个月、12个月、14个月及16个月之久。
这是符合免疫治疗的特点的——在一少部分患者当中，免疫治疗可以取得非常持久的疗效，这部分患者也被视为“超级响应者”。
此外，这一靶点的新药也有不错的表现。根据OncoC4公司2022年4月26日发布的公告，FDA已经授予其研发的新一代抗CTLA-4单克隆抗体药物ONC-392快速通道资格，作为单药治疗方案，用于前线PD-1/PD-L1抑制剂耐药的转移性非小细胞肺癌患者。
不同于现有的抗CTLA-4药物，ONC-392是一种以独特方式靶向CTLA-4的抗体，可选择性地消除肿瘤浸润性调节性T细胞 （Treg），而不影响外周T细胞中的T细胞活化。换句话说，ONC-392能够在保留CTLA-4对自身免疫性疾病的正常保护功能的同时，增强T细胞抗肿瘤的活性。
目前Ⅰa/Ⅰb期的PRESERVE-001试验正在验证ONC-392单药方案，以及与PD-1抑制剂的联合方案，治疗晚期实体瘤和非小细胞肺癌的疗效。
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AK112等新一代PD-1抑制剂
就在前几天，AK112刚刚获得了我国国家药品监督管理局（NMPA）授予的突破性疗法称号，用于联合多西他赛治疗既往PD-1/PD-L1抑制剂及含铂化疗耐药的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。
AK112是一款PD-1/VEGF双特异性抗体，不仅能够阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合与作用效果，也能够阻断VEGF与VEGF受体的结合，实现抗血管生成抑制剂的作用效果。换句话说，这款药物同时具备免疫与靶向两类药物的特性，既是PD-1抑制剂，也是靶向药（抗血管生成抑制剂）。
目前正在进行的Ⅱ期试验（NCT04736823）当中，研究者评估了AK112联合多西他赛，治疗先前接受过铂类化疗及抗PD-1治疗失败的非小细胞肺癌患者的疗效。这个队列的患者的中位随访时间目前为5.9个月，整体缓解率为40.0%，疾病控制率为80.0%；中位无进展生存期为6.6个月，6个月无进展生存率为51.1%。
新型细胞疗法
我们已经知道，免疫检查点抑制剂抑制剂的效果就仿佛是“给免疫细胞'打鸡血’”，发掘它们的潜力。但如果这种“打鸡血”行为已经达不到效果、患者对免疫治疗耐药了，那么还有什么治疗手段呢？
很简单，就是增加一批新的免疫细胞。
目前临床上非常热门的新型细胞疗法，包括大家熟知的CAR-T，以及近期发展迅速的TILs、NK、DC等。其中部分细胞疗法已经在PD-1/PD-L1耐药患者的治疗中展现出了不错的潜力。
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TILs
TIL的全称是Tumor Infiltrating Lymphocytes，即肿瘤浸润淋巴细胞，是一类深入肿瘤组织间质中的、具有更强杀伤能力的淋巴细胞，主要类型包括T细胞和NK细胞等。
在一项收录于Nature Medicine的研究中，总计纳入了20例患者，且均为在接受纳武单抗单药治疗后发生了耐药的非小细胞肺癌患者。
试验前，研究者预设了17%的安全性范围，也就是说，若因治疗而导致严重不良事件的发生率超过了17%，那么试验会立刻停止。而最终的严重不良事件为12.5%，TILs方案安全“上岸”。
而在疗效方面，TILs疗法与纳武单抗的联合方案，同样取得了非常出色的结果。在13例病灶可评估的患者当中，3例患者取得了临床完全缓解，完全缓解率高达23%！
同时，这种缓解也是非常持久的。2例达到完全缓解的患者，至今已经持续了1.5年的无癌生活！
除此以外，还有11例患者报告了肿瘤负荷的减少，中位值达到35%。
研究者表示，降低的肿瘤负荷，意味着患者同样可以获得更好的生活质量。同时研究者也分析指出，不论是否达到了临床完全缓解并长期获益，在接受TILs治疗之后，有响应的患者体内都能够检测到比之前更加丰富的T细胞。这些T细胞具备肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的特质，很可能能够为患者后期的治疗提供一些有益的助力。
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目前已经有国产TILs疗法获得批准开始进行临床试验，多类实体瘤都在招募范围之内。如果大家缺乏标准治疗方案，又希望尝试一些新的治疗手段，可以联系基因药物汇（400-686-1602）了解TILs疗法的临床试验项目招募详情。
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DC疫苗
树突状细胞又称树突细胞，即dendritic cell（DC）。这是一种哺乳动物特有的免疫细胞，能够调节先天免疫和后天免疫反应。树突细胞最重要的功能，是将处理过的抗原呈递给T细胞，因此属于一种抗原呈递细胞。
目前临床上已经有很多DC疫苗在临床试验当中发挥力量。在非小细胞肺癌这一适应症上，DC疫苗DCVAC/LuCa的发展最快，缓解率最高可以达到25%；在较大样本的试验当中，目前的整体缓解率也保持在20%以上。
联合或换用靶向治疗药物
上述几类方案，从作用机理上来说，都是在患者的“免疫”上下功夫。都说癌症精准治疗是靶向治疗与免疫治疗“两条腿走路”，那么对免疫治疗耐药的患者，有没有可能换用靶向治疗呢？
临床上确实有这样的成功案例，而且很多时候都依托着基因检测手段与靶向治疗药物的发展。一些原本没有驱动基因突变、因而不得不退而求其次使用免疫治疗的非小细胞肺癌患者，以及一些有驱动基因突变、但还没有可用的药物的患者，随着二代测序（NGS）的问世，以及更多靶点的新药的发展，也得到了使用靶向治疗的机会。
一位43岁的患者，确诊为肺腺癌，PD-L1表达高达75%，且未检出EGFR及ALK等肺腺癌常用的驱动基因突变。根据常规方案，这位患者接受了卡铂+培美曲塞+派姆单抗治疗。疗效大约持续了1年，很快再次进展，同时还出现了颅内转移病灶。
二代测序（NGS）的结果还显示患者存在KIF5B-RET融合，因此新药RET抑制剂塞尔帕替尼成为了患者的选择。后续的疗效也非常理想，不仅患者的肺部病灶缩小，而且颅内病灶也消失了。
另一位肺腺癌患者，癌细胞PD-L1表达为20%~30%，而且肿瘤突变负荷很高，TMB为58.58个突变/Mb。患者拒绝了化疗，首先接受了PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗的治疗（临床试验），但结果并不理想，治疗2个月后病灶仍在增大。
好在此时，患者得到了使用新靶点靶向药物的机会。她的二代测序（NGS）检测结果提示了NCOR2-NTRK1融合突变，因此用上了NTRK抑制剂拉罗替尼。疗效非常明显，治疗仅1个月病灶就缩小了30%，至半年时，一部分病灶彻底消失了。
这些幸存者案例都在提醒着我们，当患者对PD-1/PD-L1抑制剂耐药的时候，完全可以转而寻找合适的靶向治疗药物。免疫治疗争取的生存期，很可能就能够让患者等到一款合适的靶向治疗药物，成为靶向治疗“特效药”之下的幸运者。
当然，也有一系列靶向治疗药物，并不依赖基因突变发挥疗效，这些药物通过阻断新血管的生成来阻止癌细胞的增殖与转移。这类靶向VEGF/VEGFR的药物又被称为抗血管生成抑制剂。
对免疫治疗耐药的患者使用免疫+抗血管的联合方案也是治疗的思路之一，部分研究的结构验证了其疗效。Ⅱ期Lung-MAP试验的子研究S1800A当中，纳入了已经对免疫检查点抑制剂（ICIs）产生了获得性耐药的患者，并为患者提供了派姆单抗（Pembrolizumab，Keytruda）+雷莫芦单抗（Ramucirumab，Cyramza）的治疗方案，对照组则根据患者的各项指标，选择符合当前治疗标准的方案。
研究共纳入了137例符合适应症的患者。结果显示，接受派姆单抗+雷莫芦单抗治疗的患者，中位总生存期为15.0个月，而对照组的患者，中位总生存期仅有11.6个月！
小汇有话说
除了上面提到的这几种以外，还有很多的方案、尤其是新型免疫治疗方案，在PD-1/PD-L1耐药的非小细胞肺癌的治疗中都具有不错的潜力。我们将在后续的直播当中详细讲解这些细胞免疫治疗方案，如果有兴趣，欢迎大家届时预约收听。有疑问的患者，可以咨询基因药物汇医学部（400-686-1602）获得帮助。
当然，上述的很多种治疗方案，其实都可以用于一线治疗，延长患者在这个阶段的治疗当中的缓解及获益时间，例如其中的“O+Y”及DC疫苗等等。我们非常期待这些新药、新方案在未来的发展。
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*基因药物汇提醒：本文中涉及的药物及方案仍处于临床研究阶段，数据来源为已经发表的论文或会议摘要，仅供专业人士参考，不能作为真实世界应用效果的保障。新药临床试验应在医生或专业人士的指导下进行，基因药物汇不建议患者自行使用本文中涉及的任何一款药物。
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