与MET相关的异常，都有治疗潜力！伯瑞替尼获FDA授予非小细胞肺癌孤儿药资格

根据冠科美博发布的公告，2022年11月15日，FDA授予了Vebreltinib（APL-101；Bozitinib，PLB1001，CBT101，CBI-3103；中文名称：伯瑞替尼）孤儿药资格，用于治疗MET基因组肿瘤畸变的非小细胞肺癌。

对此，根据冠科美博的联合创始人，首席执行官余国良博士指出，非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型，一部分患者会出现MET基因组的畸变，对于当前的治疗具有耐药性，医疗需求得不到满足。对于这些患者来说，伯瑞替尼将是一种有益的方案。

此前公布的Ⅰ期临床试验数据，伯瑞替尼的整体缓解率达到了30.5%。

什么是MET基因组肿瘤畸变？

1980年，人类首次将酪氨酸激酶受体编码基因（c-MET）鉴定为原癌基因。此后的二十余年里，人们逐渐确定了因MET发生恶性突变而可能导致的原发肿瘤，包括肺癌、肾癌、胃癌、食道癌、髓母细胞瘤、结肠癌等，以及EGFR抑制剂耐药后的非小细胞肺癌继发MET扩增等突变类型的原理等。

在癌症中，因基因突变导致的MET异常激活会促进血管生成、并且促进癌症扩散至其它器官组织，也就是说，更容易发生转移。

作为一种原癌基因，MET异常在所有非小细胞肺癌中约占2%~4%。同时这类异常也可能导致EGFR抑制剂耐药，约10%~20%的EGFR抑制剂耐药表现为c-MET扩增突变，对第三代EGFR抑制剂（比如奥希替尼）耐药的患者中MET异常的比例更是高达25%；约10%的ALK抑制剂耐药也会表现为c-MET扩增。

对于MET，发生于基因或蛋白质层面的异常，根据类型的不同，使用的检测手段也不同。从亚型上来说，与MET基因以及蛋白质相关的异常，主要包括三类：

1

MET外显子14跳跃突变

MET外显子14（ex14）跳跃突变在MET相关的异常当中最常见，也是目前为止药物研究最多的亚型之一。

既往的临床实践当中，医生经常采用多靶点的靶向治疗药物克唑替尼（ROS1/ALK/MET抑制剂）来治疗，部分情况下也会考虑其它靶向治疗药物或化疗药物、免疫检查点抑制剂等。

既往发布于世界肺癌大会（WCLC）上的统计结果当中，MET ex14跳跃突变的患者，一线或二线接受克唑替尼治疗的整体缓解率为21%，疾病控制率54.2%，中位停药时间2.2个月；接受铂类化疗，整体缓解率9%，疾病控制率73%，中位停药时间2.8个月；接受免疫治疗，整体缓解率7%，疾病控制率50%，中位治疗终止时间2.4个月。

将所有线的全身治疗方案计算在内，发生了MET ex14跳跃突变的患者，接受治疗后的中位总生存期为14.6个月。

2

MET扩增

MET扩增很少单独存在，大部分都与其它基因突变同时存在，也就是以“共突变”的形式存在。且随着MET扩增倍数的增加，常见的共突变类型也有一定的差别。

举例来说，低倍MET扩增经常与KRAS突变共存，高倍MET扩增可能与TP53突变共存。但MET扩增的倍数越高，排他性也就越高，例如高倍MET扩增与EGFR突变共存的可能性比较低。

MET扩增是不断变化的，接受治疗后转阴的概率很高，患者接受靶向治疗的期望时间与MET ex14跳跃突变的亚型相比可能更短。

MET扩增的倍数与免疫治疗的疗效可能有一定的关联，但目前尚缺乏可靠证据。我们会继续搜集相关的研究数据用以分析。

MET扩增也是EGFR抑制剂、尤其是第三代EGFR抑制剂耐药的重要原因之一。在一线奥希替尼耐药的患者当中，MET扩增这种耐药类型的占比约为15%~30%，十分常见。

相关阅读：靶向治疗的“黄金搭档”也来了！这组治疗靶点，为耐药患者带来全新希望！

3

MET过表达

与基因层面的异常不同，发生于蛋白质层面的异常主要依靠免疫组化（IHC）、FISH等手段来发现。

伯瑞替尼的临床试验

Vebreltinib（APL-101）在中国使用的名称（及代号）为Bozitinib（伯瑞替尼，PLB1001），是一款针对c-MET的新型小分子激酶抑制剂，属于1b型高选择性c-MET抑制剂。这款新药首次亮相于2022年AACR年会的“Ⅰ期临床试验”的汇报专场时，就以优异的成绩惊艳全场。

目前，伯瑞替尼的Ⅰ期临床试验已经完成，公布的整体缓解率达到30.5%，顺利以优异的成绩迈入了Ⅱ期试验的大门。作为我国MET抑制剂研发的“第二梯队”，伯瑞替尼同样具有非常可观的潜力，获得了国家“十三五”重大新药创制专项资助。

包括目前已经得到验证的外显子14跳跃突变以外，伯瑞替尼在多类型的c-MET异常当中均在进行临床试验（SPARTA试验）：

• 队列A-1：既往未经治疗的，携带c-MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌患者；

• 队列A-2：既往接受过1~2次治疗，并且c-MET抑制剂疗效不理想，c-MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌；

• 队列B：既往接受过治疗，并且在既往c-MET抑制剂治疗后进展，c-MET外显子14跳跃突变的非小细胞肺癌；

• 队列C：除原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤以外，肿瘤类型为c-MET高水平扩增的患者；

• 队列C-1：未接受过MET抑制剂治疗，携带MET扩增，且EGFR野生型（突变阴性）的非小细胞肺癌患者；

• 队列D：除原发性CNS肿瘤以外，携带c-MET融合且未接受过MET抑制剂治疗的实体肿瘤患者；

• 队列E：原发性CNS肿瘤，伴有MET改变，且初治使用MET抑制剂。

目前，其中部分队列正在招募受试患者。如果大家希望了解招募详情，可以咨询基因药物汇（400-686-1602）获得帮助。

希望了解国外最新药物治疗方案？

试试与国际知名专家直接对话！

「你可能想了解的癌症知识」

· 所有癌症患者都有一种相同的治疗“方案”，NCCN都说它是最佳选择！你猜是什么？

· 如果没做第二次基因检测，这些癌症患者可能已经放弃治疗了……

· 奥希替尼耐药后的十大治疗方案

· 7条只有专家知道、你却不了解的非小细胞肺癌治疗经验

· 从一个癌细胞诞生，到发展成癌症，它冲破了多少“阻碍”？

· 父母患癌，子女一定会患癌吗？亲属中有这8类癌症的人，最早从30岁就要开始重视了！

· 癌症患者该怎么吃？8条原则、5项推荐、4种常见错误观点，你都了解了吗？

· 发生恶病质，生存期锐减近三分之二！癌症患者必须关注的并发症，该如何应对？

· 这种晚期恶性肿瘤的症状，是患者生命流失的讯号！癌性腹水应该怎样治疗？

*基因药物汇提醒：本文中涉及的药物及方案仍处于临床研究阶段，数据来源为已经发表的论文或会议摘要，仅供专业人士参考，不能作为真实世界应用效果的保障。新药临床试验应在医生或专业人士的指导下进行，基因药物汇不建议患者自行使用本文中涉及的任何一款药物。