奥希替尼以及其它第三代EGFR抑制剂普及至今，患者对于耐药后的治疗药物及方案的需求越来越大，但却迟迟没有一个能称得上“扛把子”的第四代EGFR抑制剂出现。已有的几款新药疗效似乎不温不火，目前第三代药物耐药患者的治疗，呈现了“多点开花”的势头。
我们为大家总结了4大类、超过12种治疗方案，其中5项方案的临床试验项目，正在或有望于近期开始招募国内患者，大家可以重点关注。申请方式在文末海报中，大家可以参考患者的情况，提交病历资料进行申请。
四代药
第三代EGFR抑制剂耐药的机制复杂，癌细胞异质性强，耐药突变称得上是变化多端。就目前已有的试验数据来看，采用四代药+三代药的联合用药方式，期望疗效是要明显强于单独使用四代药的。
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舒沃替尼
舒沃替尼是一款国产EGFR抑制剂，目前在包括ex20ins在内的多类EGFR罕见突变的治疗中表现出色。同时，在已经对包括奥希替尼在内的各类EGFR抑制剂耐药的患者当中，舒沃替尼也具有一定的疗效。
根据最新一届（2023年）ASCO年会上公布的数据，至少接受过一种EGFR抑制剂治疗，且其中68.8%接受过第三代EGFR抑制剂治疗的患者群体中，舒沃替尼治疗的整体缓解率为21.9%。不论患者是否拥有T790M突变，都有实现临床缓解的案例。
尽管并非所有受试患者均已经接受过第三代EGFR抑制剂的治疗，但舒沃替尼21.9%的整体缓解率已经非常可观，潜力值得期待，目前临床试验正在招募受试患者。
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BLU945
根据新公布的数据，BLU945单药治疗的整体缓解率仅有1.8%（2/112）；BLU945联合奥希替尼治疗的疗效稍高，整体缓解率为7.3%（4/55），51%的患者观察到肿瘤缩小。
整体来说，这款一直备受瞩目的第四代EGFR抑制剂，交出的“答卷”有些差强人意。疗效确实有，在联合方案治疗下51%的患者观察到肿瘤缩小，也说明了这一联合用药方案的思路正确。但缓解率方面的确不高，没能重现大家希望看到的、如奥希替尼一样惊艳的表现。
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BBT-176
BBT-176来自韩国，属于第四代EGFR抑制剂。根据查找到的资料，这款药物基于第二代ALK抑制剂布加替尼（Brigatinib）研发而来。
目前这款药物已经公布了初步的研究数据，但同BLU945相似的，缓解率也不算很高，目前为4%（1/25），整体来说疗效不算非常理想。
但这一成药思路是非常值得参考的。除了这款药物以外，我国也有同样基于ALK抑制剂开发的第四代EGFR抑制剂，例如国研的DAJH-1050766。这款药物与第二代ALK抑制剂布加替尼和第四代EGFR抑制剂BPI-361175的结构都具有一定的相似性，对于前代ALK抑制剂耐药的患者、第三代EGFR抑制剂耐药的患者，以及EGFR/ALK双突变的患者，都有一定的治疗潜力，目前临床试验正在招募受试患者。
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埃万妥单抗+拉泽替尼
埃万妥单抗（Amivantamab-vmjw，Rybrevant，JNJ-6372）是首款获批上市的EGFR ex20ins抑制剂。这是一款MET/EGFR双靶点抑制剂，在奥希替尼（及其它第三代EGFR抑制剂）耐药患者的治疗中也有不错的潜力。
此前的试验数据已经证实了埃万妥单抗方案能够成为已经对奥希替尼耐药的、不同突变类型以及前先治疗情况的患者的选择。就在近期，2022年的世界肺癌大会上，研究者更新了试验数据，再次证实了埃万妥单抗+拉泽替尼（Lazertinib，Leclaza）+化疗（卡铂+培美曲塞，即LACP方案）的组合方案，在奥希替尼以及其它各类EGFR抑制剂耐药患者中的疗效。
根据研究者公布的数据，受试患者接受了中位数为2线的前期治疗，并耐药。其中70%的患者已经对奥希替尼耐药，另外30%的患者使用了吉非替尼或阿法替尼并耐药；50%的患者存在脑转移。
结果显示，受试患者的整体缓解率达到了50%，也就是说50%的患者病灶明显缩小了30%或更多；此外，共有85%的患者疾病控制稳定，未发生进展。在脑转移的患者当中，整体缓解率同样达到了50%。至中位随访时间7个月时，75%的患者仍在接受治疗。整体来说，疗效比较持久。
作为搭档的第三代EGFR抑制剂拉泽替尼本身是很有特点的。这款药物穿过血脑屏障的能力很强，换句话说，这是一款对脑转移病灶有“特攻”的药物。实际临床试验结果，拉泽替尼的颅内缓解率是57.9%。
三代药+其它靶向药
如果患者耐药时出现的突变并非EGFR C797S等与EGFR相关的突变，临床上对于这类耐药患者的治疗思路有这么一类：三代药联合耐药突变对应的靶向药。与大家对于第四代药“泛用”的期待不同，这类联合用药方案更加的“个性化”，会根据患者的耐药突变类型来选择方案。
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奥希替尼+沃利替尼
沃利替尼（塞沃替尼）是我国首款MET抑制剂，目前的适应症包括MET外显子14跳跃突变的患者。一项奥希替尼联合沃利替尼治疗奥希替尼耐药后发生MET扩增的患者临床试验当中，患者的整体缓解率达到了41%。
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奥希替尼+特泊替尼
另一项使用奥希替尼联合特泊替尼治疗一线奥希替尼耐药后，同时存在EGFR突变与MET扩增的患者的临床试验当中，患者的整体缓解率可以达到56.5%（经二代测序确诊MET扩增的患者）。
ADC
抗体-药物偶联物（抗体偶联药物，ADC）最大的特点在于疗效强劲，对于很多靶向药物“无能为力”的难治疾病，ADC仍然有可能发挥强大的疗效。目前，已经在奥希替尼（或其它第三代EGFR抑制剂）耐药患者的治疗中取得不错数据的ADC，主要有这么几类：
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HER3-ADC
Patritumab Deruxtecan（U3-1402）是一款HER3靶点的ADC，目前已经获得了突破性疗法的称号，用于第三代EGFR抑制剂（例如奥希替尼）耐药的患者。有趣的在于，这款药物与著名的HER2靶点ADC药物Enhertu（Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，DS-8201）出自同一研发平台。鉴于抗体-药物偶联物（ADC）本身的特点，只要搭建出了一个被验证为有效的“平台”，那么只要像更换“弹头”一样更换其中的部分药物分子，就能够获得一大批的、疗效同样出色的新药。因此在DS-8201成功之后，包括U3-1402在内的多款“姊妹药”也随之诞生。
如果患者对前线靶向治疗（EGFR抑制剂，包括第一代/第二代/第三代）以及铂类化疗耐药，接受U3-1402治疗，72%的患者疾病能够得到控制，不发生进展；而如果患者明确是接受过奥希替尼治疗以及铂类化疗耐药，U3-1402治疗同样能够使68%的患者保持疾病控制，还有39%的患者肿瘤病灶明显缩小（＞30%），达到或超过临床部分缓解的标准。
而且这种疗效是不计患者耐药突变类型的！这样的特点，让这款HER3靶点ADC、以及同靶点的其它ADC，具有了成为“通用”的重磅新药的潜力。
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Trop-2-ADC
Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd，DS-1062）的靶点是Trop-2，同样的，也是一款对于靶向治疗耐药患者有良好治疗潜力的药物。早期试验中，用于治疗既往靶向治疗或化疗耐药的非小细胞肺癌患者，DS-1062的整体缓解率达到了35%，中位缓解持续时间9.5个月；在这些接受治疗的患者当中，69%的患者曾经接受过奥希替尼治疗。
目前，Trop-2是ADC的靶点当中比较热门的一款。不论是国研新药还是在中国进行的临床试验项目都有很多，其中部分项目可以招募受试患者，大家可以多多关注。
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多靶点ADC
BL-B01D1是一款双靶点ADC，同时靶向EGFR与HER3。这两个靶点的选择很有特点，EGFR（HER1）与HER3同属于HER家族，其中HER3更是已经被验证有用于治疗EGFR抑制剂耐药患者的潜力。
根据目前公布的数据，对于靶向治疗耐药的EGFR突变非小细胞肺癌，BL-B01D1的整体缓解率为63.2%；EGFR阴性的非小细胞肺癌，BL-B01D1的整体缓解率为44.9%。
BL-B01D1是一款国产ADC，疗效出色，靶点的选择也非常精妙，我们非常期待这款新药的未来发展。
从癌细胞表面抗原突破
当然，还有一些其它的方案，同样也能在耐药患者的治疗当中发挥出不错的效果，就比如从癌细胞表面抗原突破的耐昔妥珠单抗，以及作用于EGFR的配体EGF的古巴肺癌疫苗等等。与那些“卷”到了第四代的靶向药物不同，一些原本被视为“疗效不够好”的大分子药物，在重新找到了适应症定位之后，发挥出了独特的疗效。
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耐昔妥珠单抗
耐昔妥珠单抗（Necitumumab）这个名字，相信不少患者都觉得有些耳熟。的确，尽管这款药物已经获批了肺鳞癌的适应症，但对患者疗效的改善并不明显，表现一直不温不火，与各类“突破性”的消息无缘。
但在2019年ASCO大会上，耐昔妥珠单抗一跃成为了“黑马”，再次被发掘出了从未有过的全新潜力。耐昔妥珠单抗+奥希替尼的联合用药组合，治疗各类EGFR抑制剂耐药的患者均获得了非常出色的缓解率。
其中，联合方案治疗第一二代EGFR抑制剂耐药的患者，整体缓解率29%；治疗第三代EGFR抑制剂耐药的患者，整体缓解率13%；其中，治疗T790M/C797S双突变的患者，整体缓解率竟达到了50%！
耐昔妥珠单抗这款药物很有特点。作为一款大分子药物，它的作用位点是癌细胞表面的EGFR受体，而非小分子药物所靶向的细胞内的酪氨酸激酶。在越来越多小分子药物以压倒性的优势取代大分子药物的如今，这款药物竟然又一次以“黑马”的身份亮相，让人不得不感叹，也许很多时候并不是药物的效果不好，而是没有找到这款药物最好的适应症，导致药物的“实力”发挥不太充分。
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古巴肺癌疫苗
作为“元老级”的癌症疫苗之一，古巴肺癌疫苗以EGFR为靶点，通过抑制EGFR的配体EGF（上皮生长因子）的功能来实现延长肺癌患者生命的目的的。
不同于很多“下猛药”的治疗手段（例如“敌我皆伤”的化疗），古巴肺癌疫苗主打的是“荷瘤生存”而非“治愈”，在一部分患者身上能够出现非常惊人的延长生命的疗效。目前古巴肺癌疫苗已经研发到了第二代，服务于世界各国的肺癌患者。近期这类方案的临床试验也在更新，感兴趣的患者可以关注。
除了上述几种相对比较常见的耐药突变类型以外，还有少部分患者因RET融合等突变而发生了耐药，尽管不像上述耐药类型的患者那样，已经有疗效比较明确的新药或新方案，但也有一些临床试验项目，正在针对这一耐药突变类型的治疗进行研究，例如奥希替尼联合RET抑制剂塞尔帕替尼（Selpercatinib，即LOXO-292）方案、奥希替尼联合FGFR抑制剂厄达替尼（Erdafitinib）方案等等。
读完这篇总结，相信大家已经看到了“后奥希替尼时代”多样而个性化的治疗选择。但想要从中挑选出适合自己的一种，首先应当明确自己的耐药突变类型。
随着癌症精准治疗的发展，基因检测已经成为了每一名癌症患者确诊后必须进行的检测项目。不论是初治的患者，还是经过一系列治疗后发生了耐药的患者，都应当在基因检测的指导下选择最有可能获益的方案，才能真正有效地延长生存期。
奥希替尼耐药，患者的靶向治疗“目录”就翻到了结尾？当然不是这样。无数的研究者、医生都在不断地书写，扩充着这份能够为患者“续命”的“目录”，开启一个接续于“奥希替尼时代”之后的“后奥希替尼时代”。
我们衷心希望这些新药临床试验能够取得圆满的成功，将更多有价值的选择，送到癌症患者们的面前。
*本文内容仅可作为参考，不能作为用药依据，请在医学专业人士的指导下选择治疗方案。
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