HER2，全称人表皮生长因子受体2，是最重要的癌症驱动基因之一，在多类癌症当中高度表达。
目前，乳腺癌、胃癌、食管癌、胆管癌、肺癌等等许多类型的癌症患者，都会重视HER2表达水平的检测。事实上，HER2高表达在肺癌中的检出率约2.5%，乳腺癌检出率约15%~25%，胃癌检出率约20%，胆管癌检出率约20%，卵巢癌检出率约27%，子宫内膜癌中检出率可以达到18%~80%。
最经典的HER2抑制剂，曲妥珠单抗，首次于1998年获得FDA批准用于医疗用途。这款药物对于HER2阳性的转移性乳腺癌，以及胃癌等其它类型的癌症的治疗，都产生了重大的影响。
二十多年已经过去，如今的临床上，又有哪些新的方案出现、刷新着曲妥珠单抗创造的纪录呢？
ADC：比靶向药物的靶向性更强
近几年，抗体-药物偶联物（ADC）的研究发展非常迅速。这类药物以靶向药物或化疗药物为基础，添加特殊的抗体以及连接物结构，能够在靶向治疗药物“识别特定靶点”的基础上，增加“将药物送抵特定部位”的能力。一方面能够将药物浓度更好地集中于病灶部位、提升疗效，一方面能够避免药物影响正常的组织、减少副作用。
尤其是第二代ADC德曲妥珠单抗（Enhertu，DS-8201），这款新药、以及其它第二代、第三代的ADC，凭借出色的疗效与更广的适应症，让沉寂多年的HER2靶向治疗，再次焕发出了全新的活力。
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德曲妥珠单抗（Enhertu，DS-8201）
德曲妥珠单抗（优赫得，Enhertu，DS-8201）目前已经获得了NMPA的批准在中国上市，适应症包括HER2高表达及低表达的乳腺癌。除此以外，这款药物治疗胃癌、非小细胞肺癌以及多类实体瘤适应症的临床试验，也在稳步推进当中，数据比较理想。
此前2023年ASCO大会上，德曲妥珠单抗公布了其治疗多类实体瘤的数据，整体缓解率达到了37.1%；患者的中位缓解持续时间为11.8个月，且尤以IHC 3+患者的持续时间最长，达到了22.1个月。受试患者囊括了包括宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胆管癌、胰腺癌、膀胱癌等在内的多类实体瘤。
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SHR-A1811
根据本届AACR上公布的数据，治疗HER2阳性乳腺癌（既往其它抗HER2方案治疗耐药），SHR-A1811的整体缓解率为81.5%；治疗HER2低表达的乳腺癌（既往治疗耐药），SHR-A1811的整体缓解率为55.8%；治疗非小细胞肺癌的整体缓解率也达到了40%，中位缓解持续时间10.8个月。
而且这一次SHR-A1811还公布了一组治疗实体瘤患者的数据：对于HER2表达的实体瘤患者，包括HER2阳性乳腺癌、HER2低表达乳腺癌、尿路上皮癌、结直肠癌、胃癌、胆管癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、头颈鳞癌，SHR-A1811治疗的整体缓解率为61.6%。
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A166
从结构上来说，A166是一款经过结构优化的第三代ADC，目前正在进行临床试验的适应症包括了胃癌、乳腺癌、肺癌等。
Ⅰ期KL166-I-01-CTP试验当中，共纳入58例HER2阳性晚期乳腺癌患者，接受A166治疗的中位治疗线数为4线，4.8和6.0 mg/kg队列的最佳整体缓解率分别为73.91%和68.57%，中位无进展生存期分别为12.3个月和9.4个月。
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DB-1303
DB-1303是一款由映恩生物专有的DITAC平台构建的第三代HER2靶点ADC药物。这款药物的在研适应症包括了HER2阳性以及低表达的乳腺癌、子宫内膜癌等多类实体瘤，其中乳腺癌等部分项目正在招募受试患者，大家可以根据患者的病情提交申请。
根据2023年ASCO大会上公布的数据，DB-1303治疗存在HER2表达（高或低）的多类实体瘤整体缓解率44.2%，疾病控制率88.5%。目前，DB-1303已经获得了FDA授予的快速通道资格，用于治疗HER2过表达的晚期/复发性子宫内膜癌。
广谱抗癌：大幅拓展适应症，超过12类癌症
自NTRK靶点的两款新药拉罗替尼与恩曲替尼问世以来，“广谱抗癌药”这个概念正式走入了人们的视线。就像是一呼百应一般，越来越多的广谱抗癌新药走出了试验室，正式开启了这个精准而“广谱”的抗癌时代。
就如我们在文章开头所说的，HER2同样是一个有广谱抗癌潜力的靶点。目前已经有部分这一靶点的药物，以广谱抗癌为目标，开启了临床试验项目。这些药物首先从乳腺癌、妇科肿瘤、胆道癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等重点癌种开始进行临床试验，部分也在招募其它类型的实体瘤患者。
在疗效方面，正如我们在前文中提到的，德曲妥珠单抗治疗多类实体瘤患者的整体缓解率达到了37.1%，SHR-A1811治疗多类实体瘤患者的整体缓解率为61.6%，DB-1303治疗多类实体瘤的整体缓解率达到了44.2%；这些ADC的表现都非常出色。
靶免联合方案：经典PD-1与经典HER2抑制剂的联手
在癌症的治疗当中，PD-1抑制剂绝对是非常“百搭”的。不论是化疗，还是靶向治疗、免疫细胞疗法，与PD-1抑制剂结合起来，都能有一定的提升。
2021年5月，经典PD-1抑制剂派姆单抗联合曲妥珠单抗、氟嘧啶和含铂化疗方案，获得FDA的批准，用于部分胃腺癌及胃食管交界处腺癌的一线治疗。
根据此前研究者曾经公开的中期分析结果，派姆单抗+曲妥珠单抗组合一线治疗HER2阳性胃及胃食管结合部腺癌患者的整体缓解率高达74%，中位缓解持续时间10.6个月；而使用安慰剂替代联合方案中的派姆单抗，即采用曲妥珠单抗+氟嘧啶及含铂化疗治疗的患者，整体缓解率仅有52%，中位缓解持续9.5个月。
大家可千万不要小看这20%的缓解率提升。胃癌是一类患病人数极多的“大癌种”，全球每年新发患者数量超过108万，我国每年新发患者数量也接近50万。在胃癌中HER2阳性的检出率在20%左右，受众群体非常庞大。
目前针对HER2阳性的胃癌及胃食管交界处患者的治疗方案，大都集中于曲妥珠单抗及基于曲妥珠单抗等靶向药物的抗体-药物偶联物（ADC）。派姆单抗的获批，强势宣告了免疫治疗在这一领域的卓越潜力。
尤其是此次一线治疗新方案的成功，超过20%的缓解率提升，不仅让上百万原本对曲妥珠单抗方案无响应的胃癌患者带来了全新的希望，还为其它各类可能因HER2突变驱动的癌症的治疗指明了新的方向。
细胞疗法：多类免疫细胞均有潜力
随着免疫疗法研究的深入，嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法已经逐渐成为了一种昂贵但行之有效的治疗手段。在多个类型的血液系统肿瘤的治疗当中，CAR-T疗法已经获得了批准，投入了临床应用。
在一项11例患者的小型研究显示，5例患者疾病稳定，1例患者达到临床缓解；患者的中位无进展生存期为4.8个月。
一位62岁的男性低分化胆管癌患者，接受一个周期的CAR-HER2-T疗法后，就达到了临床缓解，其中一个转移病灶彻底消失！
不过呢，在实体瘤的治疗当中，CAR-T疗法的前进步伐还是整体稍显缓慢。此时，也有一些以其它类型的免疫细胞为基础、嵌合抗原受体的细胞疗法应运而生，成为了治疗实体瘤的一种潜在手段。
以CAR-M细胞（CAR-巨噬细胞）为例。和T细胞一样，巨噬细胞也是一种人体内自然存在的免疫细胞。但巨噬细胞的功能横跨人体的非特异性免疫过程（体液免疫）与特异性免疫过程（细胞免疫），一方面能够将死亡的细胞、细胞残片或者其它病原体吞噬并消化，一方面也能通过分泌特定的物质（细胞因子）来激活其它的免疫细胞，并将消化过程中分析出的抗原呈递给T细胞，推动细胞免疫的过程。
除此以外，巨噬细胞在免疫细胞当中显得格外“长寿”，其寿命可达数月至数年之久。
这样“枢纽”般的地位，以及比较长的工作年限，让以巨噬细胞为基础的细胞免疫治疗方案，成为了一种有潜力治疗癌症的新方案。2021年9月，CAR-HER2-M细胞疗法CT-0508已经获得了FDA授予的快速通道资格，作为实体瘤患者的一种潜在治疗选择。
癌症疫苗：新型B细胞疫苗，治疗潜力值得期待
疫苗一般可以分为两类：预防性疫苗和治疗性疫苗。预防性疫苗用于预防疾病，接种者基本为健康的个体；治疗性疫苗用于治疗疾病，接种者为患者。
癌症的疫苗以治疗性疫苗为主，少部分疫苗则是用于预防复发、预防部分终末期可能发展至癌症特殊病原体感染（如HPV感染、乙肝病毒感染等）等，基本没有传统意义上的，给健康人接种、用于直接预防疾病发生的疫苗。这里我们就不展开说了。
而癌症的“治疗性疫苗”，使用的主要是树突状细胞（DC）、B淋巴细胞、单克隆抗体等等。针对HER2这个靶点，已经又一款比较知名的B淋巴细胞疫苗HER2-Vaxx，公布了治疗HER2阳性的晚期或转移性胃癌患者的比较有潜力的数据。
根据Ⅱ期HERIZON试验最终分析结果，与单独使用标准化疗方案相比，使用HER2-Vaxx+化疗方案，患者的死亡风险降低了41.5%。治疗时间最长的患者存活期已经超过了2.5年！
HER-Vaxx这是一种B细胞免疫疗法，旨在通过更低成本的方案达到与单克隆抗体相同的疗效。简单来说，这类疫苗包含了经过修饰的B细胞。接种这类疫苗后，B淋巴细胞在人体内产生的并不仅仅是与常规靶向药物相同的单克隆抗体，而是一系列“多克隆抗体”的混合物。这类抗体被认为比实验室合成的抗体更有疗效优势，并且成本更低。
根据研究者的报告，患者在接种HER-Vaxx之后，体内可以观察到非常高的HER2抗体浓度。
小汇有话说
随着医学的发展，抗癌药物已经不再局限于化疗药物、靶向治疗药物的类型，越来越多的新型药物正在走入临床，努力着、尝试着去超越当前药物的疗效。
我们非常期待这些药物的未来发展，同时也希望，这样蓬勃的发展，能够转变为患者们生存期与生存质量实实在在的提升。
*本文内容仅可作为参考，不能作为用药依据，请在医学专业人士的指导下选择治疗方案。
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