栏目介绍
彤心飞传是由天津医科大学第二医院心脏科刘彤教授和郑州大学附属洛阳中心医院心内科谷云飞共同推出的一档心血管前沿文献速读栏目。栏目的理念是“专注 坚持 积累”，每期精选国际顶级期刊心血管领域的最新文献进行深度呈现，以期让国内相关专业人员可以同步跟踪学科进展，了解前沿动态资讯，获取最新研究结论。
心肌损伤与COVID-19致死性结局显著相关，心肌损伤与心功能障碍和心律失常有关。炎症可能是心肌损伤的主要诱因，但具体的信号分子和作用机制尚不完全清楚。对于心肌损伤高危患者，靶向治疗手段也非常有限。
近日，呼吸疾病国家重点实验室汤海洋教授团队和美国印第安纳大学Ankit A. Desai教授团队合作在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38.1）杂志发表题为“SARS-CoV-2 Spike Protein Induces IL-18-mediated Cardiopulmonary Inflammation Via Reduced Mitophagy”的研究论文。研究人员通过临床样本分析、动物模型和细胞模型揭示了IL-18是SARS-CoV-2诱发心肌损伤和心功能障碍的重要因素，该研究为靶向IL-18可能降低COVID-19患者心肌炎发病率和避免心源性猝死提供了重要的临床前实验支持。
首先，研究人员对临床样本检测和分析发现IL-27、IL-15、IL-18、IL-6的危险比率在15种细胞因子中极显著。之后研究人员把目光集中在IL-18上， COVID-19患者的血清中IL-18水平越高，住院时间越久，生存率越低。
IL-18水平为什么会与COVID-19患者生存率有关？IL-18是不是SARS-CoV-2诱发心肌损伤和心功能障碍的重要因素？带着这些科学问题，研究人员首先以人源化ACE2转基因小鼠（hACE2）为研究对象，利用SARS-CoV-2 Spike蛋白经气管插管刺激小鼠肺部建立了COVID-19动物模型。与IgG对照组相比，Spike蛋白处理组的小鼠心脏组织中IL-18和炎性小体NLRP3表达增加，NF-κB信号通路被激活，心肌出现明显的胶原沉积，并且伴有心律失常、左心室舒张功能障碍。
为了进一步验证是否是IL-18在心脏损伤中发挥直接作用，研究人员利用IL-18的诱饵受体IL-18BP注射COVID-19动物模型进行挽救实验，发现IL-18BP可以抑制心脏组织中NF-κB激活，改善心肌胶原沉积和左心室舒张功能。
那么，IL-18水平是如何升高的？研究人员假设线粒体自噬是清除损伤线粒体的重要途径，其缺乏会导致功能障碍的线粒体积累，进一步释放线粒体ROS，从而驱动炎性小体激活导致IL-18释放。为了探究该假设，研究人员利用线粒体自噬诱导剂urolithin A（UA）和靶向线粒体ROS清除剂Mitoquinone（MitoQ）进行动物实验，结果表明在hACE2小鼠心肺组织中，UA能够诱导线粒体自噬，并通过减少Spike蛋白诱导的ROS产生，抑制IL-18表达。同样地，MitoQ处理后也抑制了IL-18表达。
为了进一步验证了线粒体自噬在IL-18活化中的作用机制，研究人员开展了一系列体外实验。通过透射电子显微镜和免疫印迹实验显示，在人心血管内皮细胞和肺血管内皮细胞中，Spike蛋白同样能够诱导IL-18和线粒体ROS产生，抑制线粒体自噬的发生。CCCP和MitoQ刺激均可减少IL-18的表达。此外，IL-18BP可以抑制Spike蛋白诱导的血管通透性增加。
综上所述，研究人员通过临床数据、动物实验和细胞实验解释了COVID-19诱导心脏损伤的潜在机制：SARS-CoV-2刺突蛋白通过减少线粒体自噬诱导IL -18引发心肺损伤和心功能障碍。该研究为COVID-19心肌损伤高危患者，提供了新的治疗干预靶点。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-023-01368-w.pdf
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