iCardioOncology
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对于初诊患者，基线生物标志物测量（肌钙蛋白和利钠肽）可作为患者心血管病史和体格检查的补充，以评估亚临床疾病患者发生心功能障碍的风险。欧洲医学肿瘤学会（ESMO）建议对高危患者（如复发的骨髓瘤或计划进行蒽环类药物化疗者）的基线生物标志物（肌钙蛋白，利钠肽）进行评估，以识别左室功能障碍或心力衰竭（HF）风险增加的患者。
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生物标志物在肿瘤治疗过程中的应用
在肿瘤治疗过程中，生物标志物能够在患者进展至明显心功能障碍之前识别早期亚临床心脏毒性。研究显示使用依那普利可改善肌钙蛋白升高患者的左室功能障碍。ESMO建议，在使用蒽环类药物治疗期间，应每3-6周常规筛查肌钙蛋白和利钠肽（NPs）。在应用蒽环类药物、抗Her2治疗、抗血管内皮生长因子（EGF）治疗和其他潜在的心脏毒性药物治疗期间，推荐应用生物标志物评估心脏毒性。免疫治疗诱导的心肌炎是一种少见但存在致命可能的并发症。在使用免疫检查点抑制剂（ICI）治疗期间，筛查生物标志物（肌钙蛋白，NP）也有一定获益。在肿瘤治疗期间或之后，使用生物标志物（NP，肌钙蛋白）诊断新出现的呼吸急促或其他心脏症状患者具有一定的临床价值。
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生物标志物的病理生理学
肌钙蛋白
肌钙蛋白作为心肌肌纤维器的调节复合物，在兴奋-偶联中起着关键作用。在心肌应激反应中，由于细胞损伤和细胞空泡化导致细胞通透性短暂增加，肌钙蛋白释放增加，可在外周循环系统检测到。采用高灵敏度的心肌肌钙蛋白（hs-cTnI）可以检测极低浓度的肌钙蛋白。
利钠肽类
脑利钠肽（BNP） 在临床上常用于心衰的诊断、治疗和预后评估。它是调节钠水平衡的神经激素，心房内容积和压力升高是促进BNP释放的主要信号，同时儿茶酚胺和血管紧张素-II转录上调也可促进其分泌。BNP具有生物活性，可直接抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统（SNS）信号传导，松弛血管平滑肌和系膜细胞，减少肾小管对钠的重吸收。这些机制可触发血管舒张、利钠利尿、减少循环血容量和降低血压。
BNP和NT-proBNP不仅与心肌细胞应激密切相关，而且NT-proBNP与炎症细胞因子如白细胞介素-6（IL-6）水平呈正相关。在癌症患者中，BNP的升高可独立于左心室射血分数变化，并与高敏c反应蛋白（hs-CRP）呈正相关，提示与癌症相关的炎症相关。
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新型生物标志物
髓过氧化物酶
MPO是心肌梗死时白细胞反应产生和分泌的溶酶体蛋白。它产生活性氧和蛋白水解，促进氧化损伤和细胞外基质分解，促进动脉粥样硬化发生，是冠状动脉疾病（CAD）和HF的危险因素之一。
白介素6和高敏CRP
IL-6是一种细胞因子，不仅促进肝脏产生CRP，还激活内皮细胞、淋巴细胞增殖和分化、凝血和下丘脑-垂体-肾上腺轴。IL-6和高敏CRP（hs-CRP）都是重要的炎症介质，是冠状动脉疾病发展的基石。hs-CRP可以预测冠状动脉疾病、心肌梗死、卒中、外周血管一级和二级不稳定动脉斑块。
白介素1受体样1（ST2）
ST2也被称为白细胞介素1受体样1（IL1RL1），是白细胞介素1（IL-1）家族中配体IL-33的受体。其有两种形式，跨膜型和可溶性ST2。有研究显示心肌拉伸和心肌损伤可诱导ST2释放。较高水平的可溶性ST2已被证明可以预测急性和慢性HF患者的死亡风险。虽然可溶性ST2是急性心肌损伤的一个相对较弱的标志物，但它与非ST段抬高型ACS中HF的发生有关。
Galectin-3
半乳糖凝集素-3（Gal-3）是凝集素家族的一员，在单核细胞分化为巨噬细胞的过程中被释放，并参与多种炎症信号机制。它促进纤维细胞增殖，诱导心肌肥厚。Gal-3在许多类型的癌症中也表达上调。一项关于慢性心衰（包括射血分数保留、降低和恢复的心衰）的前瞻性队列研究发现，gal-3与严重的心衰症状和不良事件显著相关。与射血分数降低的心衰相比，gal-3是射血分数保留的心衰的独立的不良事件标志物。
胎盘生长因子
胎盘生长因子（PlGF）是血管内皮生长因子家族中的一员。在急性冠脉综合征术后和长期随访中证明，PlGF是非致死性心肌梗死的预后影响因素。
生长分化因子15
生长分化因子15（GDF15）是转化生长因子-B家族的一种细胞因子。它在交感神经激活、缺血、损伤、心脏重塑和炎症时释放入血，并作为对抗去甲肾上腺素诱导的心肌肥厚的保护机制。GDF15已被证明是HF死亡风险的预测因子。
Micro- RNA
miRNA是一种小的非编码RNAs，具有重要的调控能力。在HF的发病机制中，miRNAs参与心肌炎症、凋亡、肥大。
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生物标志物测定
在生物标志物研究中，不同的研究和癌症中心的生物标志物分析和正常参考范围存在显著的差异。这些问题影响了研究的统一性。因此，在进行临床转化和实践时必须考虑。
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蒽环类药物引起的心脏毒性
蒽环类药物如阿霉素、柔红霉素、表阿霉素和去甲氧柔红霉素通常用于白血病、淋巴瘤、肉瘤和高危乳腺癌的治疗。作为拓扑异构酶II抑制剂，它们的心脏毒性机制包括DNA损伤、活性氧的产生和铁依赖的线粒体毒性。蒽环类药物引起的心衰风险随着药物累积剂量的增加而增加。当剂量为400mg/m2时，发生心衰的风险为3-5%；在700mg/m2时，其发生风险高达18-48%。大多数心脏毒性发生在治疗后的第一年内。
肌钙蛋白：蒽环类药物和包括蒽环类药物在内的“大剂量化疗”导致肌钙蛋白升高。蒽环类药物治疗后肌钙蛋白升高的患者，发生左室功能障碍的风险增加7倍，敏感性为54%，特异性为79%，阴性预测值为93%。在9项关于各种癌症治疗的研究中，同时使用ACEi/ARB和β-受体阻滞剂的预防性治疗可减少治疗后肌钙蛋白升高的患病率。就肌钙蛋白下降的绝对值而言，ACEi/ARB在数值上比β-受体阻滞剂保护作用更强。而且，美托洛尔在蒽环类药物治疗过程中不具备保护作用，而卡维地洛则表现出较好的心脏保护作用，这可能与其抗氧化特性相关。
利钠肽：NP的价值在于其预测心脏毒性，BNP < 100 ng/L时对蒽环类药物诱导的心脏毒性的阴性预测值为92%。在2022年ESC指南中，建议在基线、治疗前、治疗结束后3个月和12个月监测CTRC高风险和超高风险患者NP和肌钙蛋白水平。低风险患者可在基线时进行监测，在治疗期间每两个周期监测一次，在治疗结束后3个月进行监测。
新型生物标志物GDF15、MPO、gal-3和其他新的生物标志物也已经在接受蒽环类药物治疗的患者中进行了研究。最近的Meta分析显示，GDF15和gal-3在蒽环类药物治疗3个月时诱导心脏毒性风险增加相关（射血分数<50-55%或下降10%）。
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HER-2靶向药物
人表皮生长因子受体2（HER2）在某些实体肿瘤中高表达，特别是乳腺癌。其可促进癌细胞增殖、生长和存活。HER2抑制剂（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼、奈拉替尼）是抗HER-2治疗的基石。HER2抑制剂的心脏毒性可能是由于心肌细胞上的HER2信号通路中断所致。其导致的左室功能障碍通常是非剂量依赖性的，可逆的。在停药或开始指南指导下的左室功能障碍或心衰药物治疗后可恢复。研究表明，轻度左室功能障碍（LVEF > 40%）的患者通常可以安全地继续使用HER2拮抗剂治疗。曲妥珠单抗单药治疗的心衰发生率为1-4%，左室收缩功能障碍的发生率为10-15%。
TnI能够识别HER-2治疗诱导的心脏毒性，也是心衰治疗LVEF恢复的重要标志。大多数初始TnI升高发生在治疗的第1个周期之后。一项接受曲妥珠单抗治疗的观察性研究发现，NT -proBNP与发生心脏毒性显著相关。hs-CRP也可预测HER2诱导的心脏毒性。
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免疫检查点抑制剂
ICI（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）通过结合不同位点（如PD1、PD-L1和CTLA-4）促进T细胞介导的肿瘤细胞死亡。ICI与动脉粥样硬化及动脉粥样硬化相关的心血管事件有关。ICI心肌炎是一种罕见的、致命的并发症，与免疫系统激活相关。ICI心肌炎对药物治疗有效，早期发现早期治疗预后较好。在ICI相关心肌炎的多中心对研究中发现，94%的患者存在肌钙蛋白水平升高。
2022年ESC指南建议在ICI治疗前进行基线肌钙蛋白和NP评估，并在进行第2、3和4剂量之前考虑监测肌钙蛋白水平，之后每3次剂量测量一次肌钙蛋白。肌钙蛋白虽不能区分ICI诱导的心肌炎与其他更常见的心肌损伤，但有助于对包括ICI相关心肌炎在内的严重不良心脏事件的早期诊断和及时的早期干预。
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多发性骨髓瘤和蛋白酶体抑制剂（PI）
蛋白酶体抑制剂（PI）是治疗多发性骨髓瘤的一种基本治疗方法，它通过防止细胞内蛋白的降解进而导致细胞凋亡。在治疗3个月后，PI治疗与LVSD/HF相关，特别是卡氟佐米。在一项95例接受硼替佐米或卡氟佐米治疗的复发性多发性骨髓瘤患者的观察行研究中发现，NPs升高很常见，且NPs升高可预测心血管不良事件。
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心脏淀粉样变性（AL）
与多发性骨髓瘤相关，淀粉样蛋白有累及心脏的倾向。基线肌钙蛋白和NP水平时评估分期和预后的基础。目前评估AL淀粉样变的标准是基于轻链、肌酐和NT-proBNP水平；目前的指南建议每3-6个月进行一次生物标志物评估。
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放疗诱化心血管疾病
在接受放疗的胸部肿瘤患者中，有1/3的患者可发展为放疗诱发心血管疾病（RICVD），包括冠状动脉疾病、传导异常、心肌衰竭、周围血管疾病和心包炎。RICVD的潜在病理生理机制包括对核酸和生物分子的直接损伤，以及通过产生活性氧、危险相关分子模式和其他炎症因子造成的间接细胞损伤。虽然心肌细胞相对耐辐射，但冠状动脉内皮细胞对辐射损伤特别敏感。因此，冠状动脉内皮功能障碍是RICVD 发生关键的第一步。尽管在放射治疗早期即可发生放射诱导的心脏改变，但明显的RICVD可能在放疗后数年才被诊断。因此，RICVD生物标志物的识别是提高胸部肿瘤患者放疗后心功能障碍早期发现、监测和治疗的关键步骤。
一些传统的心脏损伤标志物已经在RICVD的背景下进行了研究。在女性左侧乳腺癌患者中，肌钙蛋白可在放疗后3个月升高，放疗后3个月肌钙蛋白-I水平与平均心脏辐射剂量相关。同样，乳腺癌患者的BNP和NT-proBNP也可在放疗后1年内增加，并随着心脏照射剂量的变化而变化。
除了这些传统的心脏标志物外，新兴的RICVD生物标志物正在研究中。由于辐射沉积常可导致核酸和细胞代谢的改变，新兴的组学工具（如基因组学、代谢组学）具备识别新的RICVD生物标志物的潜力。
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VEGF抑制剂
血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂可防止促血管生成的细胞过程的激活，常用于肾细胞癌、转移性结肠癌和胃癌的治疗。高血压是VEGF抑制剂常见的心血管症状。由此产生的心脏后负荷增加，以及同时使用其他心脏毒性的抗肿瘤治疗，使患者发生左室功能障碍的风险更高。目前的专家建议包括每次就诊时监测血压，基线时进行NP评估，治疗后1个月，以及后每3个月进行一次评估。2022年ESC指南建议中度风险患者在基线和每4个月测量NP和肌钙蛋白一次，而高危患者需要每3个月测量NP和肌钙蛋白一次。
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结论
心脏生物标志物，主要是肌钙蛋白和NP，已经成为评估基线风险和监测高危癌症治疗期间和治疗后患者亚临床心脏毒性不可或缺的指标。基于现有证据，生物标志物在使用蒽环类药物、抗Her2拮抗剂、免疫治疗、蛋白酶体抑制剂和VEGF抑制剂的患者，以及评估淀粉样变的患者管理中有一定价值。然而，关于各种类型的癌症和癌症治疗的最佳方案和预后算法仍存在许多问题。许多新的生物标志物也有望应用于心脏肿瘤学领域，如MPO和micro-RNA。需要进一步的研究来更好地阐明它们在预测癌症或癌症史患者的心血管事件和评估预后方面的临床效用。
图文排版：三度医学 Wally
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