本文刊于：中华心血管病杂志, 2021,49(02) : 111-114
作者：余淼 杨芬程翔
单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院心血管内科
摘要
炎症在冠心病中的致病作用已明确，然而目前临床上尚无有效的抗炎治疗策略。近年来，4项大规模随机、双盲、安慰剂对照的临床研究CANTOS、CIRT、COCOLT和LoDoCo2为我们寻找冠心病抗炎治疗的道路提供了方向。靶向调节炎症小体通路和筛选具有残余炎症风险的患者可能是冠心病抗炎治疗成功的两项重要因素。
正文
炎症在动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）的发生发展中起着重要作用：（1）在疾病稳定期推动AS进展；（2）引起AS斑块不稳定，诱发急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）；（3）对心肌梗死过程中组织坏死作出反应，进一步损伤心肌并参与梗死后心室重构等［1］。
尽管炎症在冠心病中的致病作用已明确，但将该理论在临床上转化为有效的抗炎治疗策略却充满挑战。首先，AS的炎症反应复杂，靶点众多，包括炎症级联反应的信号分子［如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶，NOD样受体家族核苷酸结合寡聚化结构域样受体3（NOD-like receptor family， pyrin domain containing 3，NLRP3）炎症小体和p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂（mitogen activated protein kinase，MAPK）等］，促炎性细胞因子［如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白介素（interleukin，IL）-1和IL-6等］和其他促炎介质（如磷脂酶A2）等［2, 3, 4］。在这些靶点中，NADPH氧化酶抑制剂尚处于动物实验阶段［3］；p38 MAPK抑制剂和磷脂酶A2抑制剂的大规模随机对照临床试验失败［4, 5, 6, 7］；TNF-α受体拮抗剂促进血小板活化因而不适用于冠心病患者［8］。因此，既往研究一直没有寻找到安全有效的抗炎治疗靶点。其次，炎症的致病作用在冠心病人群中存在个体差异。Crea和Libby［9］提出ACS可能由以下4种原因引起：斑块破裂伴炎症、斑块破裂不伴炎症、斑块侵蚀和心肌损伤不伴血栓形成（如血管痉挛、氧供需失衡等）。尸检研究表明，大约1/3的女性ACS事件和1/5的男性ACS事件可能是由于斑块侵蚀导致，炎症的作用并非十分重要［10］。另一项研究发现，出现急性心肌梗死时，只有约60%的患者存在炎症反应，其初始超敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hsCRP）升高（≥2 mg/L）［11］。这些发现表明炎症可能是大多数但不是所有ACS患者的诱发机制。此外，PROVE-IT TIMI-22和IMPROVE-IT研究纳入病程在10 d以内的ACS患者，在入组后30 d检测这些患者hsCRP水平，结果显示存在残余炎症风险［（residual inflammation risk，RIR），hsCRP≥2 mg/L］的患者比例分别为43%和47%，从而提示ACS患者进入稳定阶段后其炎症反应仍然存在个体差异［12, 13, 14］。因此，炎症网络的复杂性和炎症反应的个体差异性促使研究者进一步探索冠心病抗炎治疗的道路。
AS是一种主要由先天性免疫应答介导的血管壁慢性炎症反应。多种与AS形成相关的因素包括胆固醇结晶、促AS血流和局部组织缺氧等均可以激活NLRP3炎症小体，后者将IL-1β前体剪切为具有生物活性的IL-1β分泌至血液循环［4］。IL-1β可以通过诱导IL-6等炎症因子产生、促进白细胞黏附和增强凝血反应等机制加速AS进程［4］。在针对NLRP3-IL-1β-IL-6炎症通路的抗炎治疗探索中，IL-6R拮抗剂导致患者低密度脂蛋白胆固醇升高，从而使得IL-6和IL-6R难以成为冠心病抗炎治疗的理想靶点［15, 16］。于是研究者将目光移向其上游炎症因子IL-1β。
2017年，CANTOS研究入选10 061例既往患有心肌梗死且合并RIR的患者，在接受严格冠心病二级预防治疗的基础上，随机接受IL-1β阻断性抗体卡纳单抗（canakinumab，每3个月皮下注射1次）或安慰剂，中位随访3.7年后，卡纳单抗在不影响血糖、血脂的情况下，显著降低炎症标志物hsCRP水平，并减少包含非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心血管死亡在内的主要终点事件发生率［17, 18, 19, 20］。CANTOS研究在冠心病抗炎治疗的探索道路上具有里程碑意义。首先，它是第一个明确证实抗炎治疗可显著减少冠心病患者心血管事件的大规模随机对照临床研究。其次，它证实了在复杂的炎症调控网络中，IL-1β是冠心病抗炎治疗的有效靶点。再次，它提示冠心病抗炎治疗的人群需要选择具有RIR的患者。
2018年发表的CIRT研究纳入4 786例既往有心肌梗死或冠状动脉多支病变且合并2型糖尿病或代谢综合征的患者，随机接受低剂量甲氨蝶呤或安慰剂治疗［21］。研究结果显示给予低剂量甲氨蝶呤治疗未能降低患者包含心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中在内的主要终点事件发生风险［21］。对比CIRT和CANTOS研究，其主要不同之处在于，首先CIRT研究忽视了炎症风险的个体差异性，未根据RIR的标准（hsCRP≥2 mg/L）来选择患者，其基线hsCRP中位数为1.6 mg/L，而CANTOS研究为4.2 mg/L［17， 21］。此外，甲氨蝶呤主要通过影响DNA的合成从而非特异性地抑制炎症细胞的增殖，它在CIRT研究中并未表现出对NLRP3-IL-1β-IL-6炎症通路的抑制效应［22］。事实上，这一结果阴性的临床试验并没有削弱炎症在冠心病进展中的重要性，反而更强调冠心病的抗炎治疗需要在具有RIR的人群中针对NLRP3-IL-1β-IL-6炎症通路进行干预。
2019年公布的COLCOT研究是一项关于秋水仙碱对近期发生过急性心肌梗死的患者再发心血管事件影响的大型多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验［23］。4 745例30 d内发生过心肌梗死的患者被随机分配接受秋水仙碱（0.5 mg/d）或安慰剂治疗，中位随访22.6个月［23］。主要研究终点是心血管疾病死亡、复苏成功的心脏骤停、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因心绞痛需要冠状动脉血运重建而紧急住院［23］。研究显示秋水仙碱治疗降低23%的主要终点事件发生率。COLCOT与CANTOS研究的成功有2个重要共同点：（1）秋水仙碱和卡纳单抗均作用于NLRP3-IL-1β-IL-6炎症通路。卡纳单抗特异性阻断IL-1β与IL-1受体结合［24］。秋水仙碱可与微管蛋白二聚体结合，阻止微管蛋白转换，非特异性地抑制NLRP3组装和IL-1β活化［25, 26, 27］。（2）CANTOS和COLCOT研究纳入的患者均存在RIR。CANTOS研究人群基线hsCRP为4.2 mg/L。COLCOT研究仅在207例患者中检测了基线hsCRP，结果显示其基线hsCRP中位数为4.28 mg/L。在COLCOT研究的进一步分析中，按照启动秋水仙碱治疗距离急性心肌梗死的时间分为3个亚组（<3 d、4~7 d和>8 d组）；结果显示<3 d组中秋水仙碱治疗可以显著降低主要终点事件的发生风险（HR=0.52，P=0.007），而4~7 d组和>8 d组与安慰剂组比较差异无统计学意义（HR值分别为 0.96和0.82）［28］。另一项对接受标准治疗的急性ST段抬高型心肌梗死患者的初步研究也发现，在心肌梗死12 h内给予秋水仙碱短期抗炎治疗5 d可以减少梗死面积和炎症反应［29］。因此，尽早给予急性心肌梗死患者秋水仙碱以抑制心肌组织坏死产生的炎症反应，可能有助于预防进一步心肌损伤和梗死后心室重构。
2020年公布的LoDoCo2研究是一项评价秋水仙碱对接受标准冠心病二级预防治疗的稳定性冠心病（临床稳定≥6个月）患者再发心血管事件影响的大规模随机对照临床研究［30］。研究纳入了5 522例稳定性冠心病患者，随机接受0.5 mg/d的秋水仙碱或安慰剂治疗，主要终点为心血管疾病死亡、自发性心肌梗死、缺血性卒中和缺血导致冠状动脉血运重建，中位随访28.6个月。研究显示秋水仙碱治疗降低31%的主要终点事件发生率［30］。LoDoCo2研究结论和COLCOT相似，它将秋水仙碱的获益人群从急性心肌梗死拓宽至稳定性冠心病患者；秋水仙碱不仅可以抑制心肌梗死过程中组织坏死诱导的急性炎症反应，也可以靶向治疗稳定性冠心病阶段的RIR［30, 31］。LoDoCo2研究虽未在基线时常规检测hsCRP，但其一项子研究纳入174例患者进行血样蛋白组学检测，结果显示秋水仙碱治疗后30 d NLRP3通路相关蛋白IL-18和IL-6水平明显下降。同时，该研究还发现与中性粒细胞脱颗粒有关的蛋白质如成髓细胞素和髓过氧化物酶等在服用秋水仙碱后30 d下降更明显［32］。这说明秋水仙碱不仅可作用于NLRP3-IL-1β-IL-6炎症通路，还可以通过抑制中性粒细胞脱颗粒发挥抗炎作用。
CANTOS研究无疑是冠心病抗炎治疗漫漫暗夜之后的曙光，COLCOT和LoDoCo2研究为“AS炎症反应复杂、靶点众多”和“炎症的致病作用在冠心病人群中存在个体差异”这两大难题的解决提供了方向：靶向调节NLRP3-IL-1β-IL-6炎症通路和筛选具有RIR的患者可能是冠心病抗炎治疗成功的两项关键因素。我们相信冠心病抗炎治疗“路在何方”的迷惑终将退散，未来定会拥有“路在脚下”的坚定信心。
参考文献 略
来源：中华心血管病杂志
联系客服
